Lignes directrices produits biologiques 3.22F
Lignes directrices sur la présentation des échantillons biologiques vétérinaires, leur mise à l'épreuve et la communication des résultats

Table des matières

I. Introduction

Les présentes lignes directrices ont pour objet d'informer les fabricants et les importateurs sur les exigences relatives à la présentation d'échantillons biologiques vétérinaires au Laboratoire d'évaluation des produits biologiques (LEPB), de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA), ou à son laboratoire désigné aux fins de la surveillance de l'assurance de la qualité.

II. Fondement juridique

Règlement sur la santé des animaux

Section 129. (1)
Le titulaire d'un permis de fabrication
(a) tient et met à la disposition d'un inspecteur vétérinaire, pour inspection, les registres relatifs à la préparation, à la fabrication, à la conservation, à l'entreposage, à la mise à l'épreuve, à la vente et à la distribution de tout produit vétérinaire biologique fabriqué selon ce permis et de tout diluant à utiliser avec le produit.

Section 130.
Il est interdit de vendre un produit vétérinaire biologique ou un diluant à utiliser avec ce produit, qui n'ont pas été préparés, fabriqués, conservés, emballés, étiquetés ou mis à l'épreuve de la manière décrite dans les données générales du produit.

Section 131.
Lorsque le ministre est convaincu, d'après les épreuves d'un produit vétérinaire biologique ou autrement, que ce produit constitue un danger, qu'il est susceptible de causer une maladie transmissible chez les animaux, qu'il est contaminé ou inefficace, il peut, par ordonnance, en interdire l'importation, la fabrication, la vente ou la distribution.

III. Renseignements généraux

A. Le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de la Division de la santé des animaux (DSA) à l'ACIA peut exiger que les échantillons biologiques vétérinaires suivants soient présentés au LEPB aux fins de vérification de l'assurance qualité :

  1. Solutions de souches mères ou de travail de bactéries ou de virus
  2. Lignées cellulaires de la souche mère ou de travail
  3. Séries antérieures à la délivrance du permis
  4. Séries postérieures à la délivrance du permis

B. Le LEPB réalisera les tests sur les souches mères, les tests sur les séries antérieures et postérieures à la délivrance du permis pour les produits biologiques vétérinaires fabriqués dans des locaux autorisés au Canada ou dans un pays étranger autre que les États-Unis (É.-U.).

C. Normalement, le LEPB ne procède pas aux tests sur les produits biologiques vétérinaires fabriqués dans des locaux autorisés aux É.-U., car ces activités sont effectuées par le Center for Veterinary Biologics (CVB) du United States Department of Agriculture (USDA).

  1. Exception : Un produit biologique vétérinaire fabriqué aux É.-U. selon la Food and Drugs Administration Export Reform and Enhancement Act of 1996 (FDA-EREA) sera soumis aux tests pour les souches mères, les séries antérieures et postérieures à la délivrance du permis conformément au paragraphe IV..A.

D. À moins d'indication contraire, le mot « test » désigne d'une manière générale les tests de pureté, d'activité ou d'innocuité.

E. À moins d'indication contraire, tous les échantillons de produits biologiques vétérinaires doivent être expédiés à l'adresse suivante :

Laboratoire d'évaluation des produits biologiques
Agence canadienne d'inspection des aliments
3851, chemin Fallowfield
C.P. 11300, succursale H
Ottawa (Ontario) K2H 8P9
Canada

IV. Procédures de soumission des échantillons de souches mères ou de travail et des lignées cellulaires

A. Dans le cadre du processus d'examen, l'examinateur du CCPBV chargé de la présentation du produit indiquera au fabricant de soumettre ses échantillons de solutions souches et/ou de lignées cellulaires aux fins d'évaluation en laboratoire et, dans un même temps, informera le LEPB qu'une demande est en cours.

B. Avant de présenter les échantillons de souches et de lignées cellulaires au LEPB, le fabricant communiquera avec celui-ci pour confirmer la date d'expédition et les exigences relatives aux échantillons et aux renseignements requis.

  1. Échantillons importés au Canada nécessiteront un permis valide pour l'importation de produits biologiques vétérinaires au Canada fourni par le CCPBV pour accompagner la cargaison.

C. Tous les envois au LEPB doivent être accompagnés d'une lettre identifiant clairement l'échantillon et indiquant le numéro de lot ou de série, le volume et le nombre de doses ainsi que les directives de reconstitution.

  1. Les renseignements apparaissant sur l'étiquette des flacons doivent correspondre aux renseignements de la lettre d'accompagnement et du protocole de production et de tout autre document auquel il est fait renvoi.

D. Il conviendra de faire en sorte que les échantillons restent à la température d'entreposage recommandée pendant son transport.

  1. Remarque : Les solutions de souches virales et les lignées cellulaires doivent être transportées congelées sur de la glace sèche.

E. Le LEPB avisera le fabricant et le CCPBV de la réception des échantillons. Les échantillons sont inspectés un à un dès leur arrivée. On pourra demander qu'ils soient remplacés lorsqu'on juge qu'ils sont en mauvais état.

F. Toutes les souches de travail et les lignées cellulaires ou les souches mères et les lignées cellulaires qui tiennent lieu de souches de travail devront être testées.

G. Si un fabricant décide, à un moment donné, d'utiliser une nouvelle souche mère ou de travail, ou encore une nouvelle lignée cellulaire, il doit en informer le CCPBV et les nouvelles souches devront être soumises à nouveau au LEPB (en suivant la procédure ci-dessus) afin d'être testées.

H. Voici des exemples de problèmes rencontrés lors de la présentation d'échantillons au LEPB qui pourraient entraîner des retards dans le processus d'analyse des échantillons :

  1. Les renseignements de l'étiquette ne correspondent pas à ceux de la lettre d'accompagnement;
  2. Les flacons ne sont pas munis d'une étiquette ou celle-ci est illisible;
  3. Il manque la lettre d'accompagnement;
  4. Le volume et/ou le diluant et/ou les directives de reconstitution ne sont pas fournis;
  5. Les renseignements complémentaires, tel qu'il est indiqué dans les sections V.B., VI.C., et VII.C ci-dessous, sont manquants ou incomplets;
  6. Le volume d'échantillon et/ou nombre de flacons sont insuffisants;
  7. Les antisérum neutralisant et/ou les autres réactifs propres aux épreuves (c.-à-d. étalons de référence), tel qu'il est précisé dans le protocole de production, ne sont pas fournis;
  8. La température est hors de la plage recommandée au moment de l'expédition.

V. Exigences relatives aux souches mères de bactéries

A. Exigences relatives aux échantillons :

  1. Pour les cultures congelées, on utilisera au minimum deux flacons contenant au moins ml de produit chacun;
  2. Pour les cultures lyophilisées, il faudra au moins deux flacons;
  3. Pour les souches bactériennes issues de la biotechnologie, un flacon supplémentaire sera nécessaire.

B. Avant l'expédition des souches mères de bactéries et pour faciliter les épreuves en laboratoire, le fabricant doit fournir les renseignements suivants au LEPB préalablement à la soumission des échantillons :

  1. Genre, espèce et données taxonomiques supplémentaires (p. ex., sérotype et description des modifications génétiques, le cas échéant);
  2. Origine et antécédents;
  3. Conditions d'entreposage (p. ex., milieux de culture, température, lyophilisation, congélation, etc.)
  4. Conditions de multiplication (p. ex., milieux de culture, température, CO2, aération etc.)
  5. Résultats de tout test de caractérisation et d'identification (p. ex., caractéristiques morphologiques, gamme des températures de croissance, établissement de l'espèce par des méthodes biochimiques, sérotypage, etc.)

VI. Exigences relatives aux souches mères de virus

A. Des échantillons de chaque virus issus du nombre maximal autorisé de repiquages aux fins de la production du vaccin (tel que précisé dans le protocole de production) devront être testés. Le repiquage du virus doit être effectué par le fabricant et pourrait être additionnellement effectué par le LEPB.

B. Exigences relatives aux échantillons :

  1. Si le fabricant dispose de souches mères et de souches de travail distinctes, il devra soumettre un minimum de deux flacons contenant un volume minimal total de 2 ml des premières, et un minimum de quatre flacons contenant un volume minimal de 4 ml des secondes.
  2. Si la souche mère tient lieu de souche de travail, il faudra soumettre un minimum de six flacons contenant un volume minimal total de 6 ml.
  3. Si disponible, il faudra également envoyer un minimum de deux flacons contenant un volume minimal total de 2 ml d'antisérum neutralisant de la souche mère de virus (si le virus a été totalement neutralisé dans une concentration maximale d'antisérum de 1:1).
  4. Remarque : Pour les virus génétiquement modifiés, il faut fournir un volume supplémentaire de 1 ml pour tous les types d'échantillons (souches mères et de travail, antisérum).

C. Avant l'expédition des souches mères de virus et pour faciliter l'exécution des épreuves en laboratoire, le fabricant devrait fournir les renseignements suivants au LEPB :

  1. Antécédents
    a. Nom (famille, genre) du virus
    b. Origine du virus
    c. Source du virus
    d. Antécédents de repiquage
    e. Nombre maximal de repiquages autorisés pour le lot de production de vaccins
    f. Titre de la souche mère
  2. Conditions de croissance
    a. Lignée(s) cellulaire(s) généralement utilisée(s)
    b. Milieu, température d'incubation
    c. Multiplicité d'infection, temps d'adsorption, moment habituel de la récolte
    d. Gamme prévue de titres
  3. Conditions d'entreposage
    a. Température
    b. État (liquide ou lyophilisé)
    c. Stabilité
  4. Résultats des tests de contrôle de la qualité, le cas échéant

VII. Exigences relatives aux lignées cellulaires de la souche mère

A. Les échantillons de chaque lot de production dérivé des banques de souches mères ou de souches de travail décrites ci-dessus devront être testés après cinq repiquages ou plus au-delà du nombre maximal autorisé de repiquages indiqué dans le protocole de production

  1. Le repiquage des cellules doit être effectué par le fabricant et pourra également être effectué par le LEPB.

B. Exigences relatives aux échantillons :

  1. Si le fabricant dispose de stocks distincts de cellules mères et cellules de travail, le LEPB exigera un minimum de deux flacons contenant un volume total minimal de 2 ml de cellules mères, et un minimum de quatre flacons contenant un volume minimal total de 4 ml de cellules de travail.
  2. Si le fabricant dispose uniquement d'un stock de cellules mères tenant lieu de cellules de travail, il devra envoyer un minimum de six flacons contenant un volume minimal total de 6 ml.

C. Avant l'expédition des lignées cellulaires de la souche mère et pour faciliter l'exécution des épreuves en laboratoire, le fabricant devrait fournir les renseignements suivants au LEPB :

  1. Antécédents
    a. Identification (nom et espèce de la lignée cellulaire)
    b. Origine de la lignée cellulaire
    c. Source de la lignée cellulaire
    d. Antécédents de repiquage des cellules
    e. Nombre maximal de repiquages autorisés pour le lot de production de vaccins
  2. Conditions de croissance
    a. Rapport normal de division
    b. Milieu de croissance
    c. Exigences en matière de température, de CO2, d'humidité
    d. Milieu d'entretien
  3. Conditions de congélation
    a. Milieu de congélation
    b. Densité des cellules recommandée
    c. État (phase liquide ou gazeuse)
  4. Résultats des tests de contrôle de la qualité, le cas échéant.

VIII. Exigences relatives aux épreuves sur les séries effectuées avant ou après l'homologation

A. Les produits ou les séries de produits peuvent faire l'objet de diverses combinaisons de tests.

B. Les tests devront porter sur les trois premières séries antérieures à la délivrance du permis.

  1. Le taux d'épreuves sur les séries antérieures à la délivrance du permis subséquentes, le cas échéant, sera déterminé par l'examinateur du CCPBV en consultation avec le LEPB.

C. Les tests devront porter sur les trois premières séries postérieures à la délivrance du permis.

  1. Les séries postérieures à la délivrance du permis subséquentes devront être testées dans une proportion approximative de 20 p. 100 du nombre total de séries de tout produit reçu (selon les quantités reçues antérieurement). Chaque produit devra être testé au moins une fois l'an, lorsqu'il fait l'objet de moins de cinq présentations pendant cette période.
  2. On pourra soumettre à des tests plus fréquents les produits qui ont déjà présenté des problèmes (p. ex., contamination, réactions indésirables), ceux qui ont été produits conformément à un protocole de production modifié, ou ceux pour lesquels cette précaution se justifie autrement.

D. Les sous-séries sont assimilées à des séries distinctes aux fins des tests, pour toutes les catégories de tests (pureté, activité, innocuité).

  1. Les sous-séries d'un produit donné, lorsqu'elles sont soumises ensemble, ne seront disséminées que lorsque les résultats de l'ensemble des tests réalisés seront connus.
  2. L'échec d'une ou de plusieurs des sous-séries d'un produit pourrait entraîner la réévaluation de l'ensemble des sous-séries.

E. Pour éviter les retards inutiles dans la communication des résultats des tests, les échantillons de chaque produit devraient être soumis au LEPB lorsque le remplissage des contenants définitifs est terminé.

  1. Le fabricant devrait attendre les directives de l'examinateur du CCPBV avant de soumettre des séries antérieures à la délivrance du permis au LEPB.

F. Les exigences relatives au nombre de flacons ou de contenants à soumettre pour chaque série sont précisées ci-dessous :

Exigences du LEPB concernant les échantillons
Nombre de flacons à soumettre par série aux fins des tests réguliers :

1. Tous les produits sauf ceux énumérés ci-après.

  • 10 flacons de taille de < 10 ml
  • 8 flacons de taille de 10-20
  • 3 flacons de taille de 21-100
  • 1 flacon de taille de >100 ml

2. Trousses de diagnostic

  • minimum 2 trousses

3. Produits de lactosérum colostral

  • minimum 2 doses

4. Antigènes

  • minimum 3 ml

5. Vaccins bactériens ou extraits (bovins seulement) contenant des Mannheimia haemolytica et Haemophilus somnus

  • En plus des flacons exigés en 1. ci-dessus, envoyer la quantité équivalente d'antigènes sans adjuvant

Remarque : Le fabricant ou l'importateur doit conserver un nombre équivalent d'unités de l'échantillon pendant un minimum de six mois au-delà de la date de péremption, au cas où il faudrait procéder à de nouveaux tests au LEPB.

G. Tous les envois au LEPB doivent être accompagnés d'une lettre identifiant clairement l'échantillon, et indiquant le numéro de lot ou de série, le volume et le nombre de doses ainsi que la date de péremption.

  1. Chaque contenant ou flacon sera muni d'une étiquette approuvée qui fournira obligatoirement les renseignements énumérés dans les Lignes directrices des Produits biologiques vétérinaires 3.3 – Lignes directrices pour l'étiquetage des produits biologiques vétérinaires.
  2. Chaque échantillon devra être expédié dans son emballage approuvé, avec sa notice d'accompagnement et le diluant recommandé, le cas échéant.
  3. Les renseignements de l'étiquette du flacon doivent correspondre à ceux de la lettre d'accompagnement ainsi qu'à ceux qui apparaissent dans le protocole de production approuvé conservé au CCPBV.

H. Il conviendra de faire en sorte que les échantillons demeurent la température d'entreposage recommandée pendant leur transport.

I. Le LEPB accusera réception des échantillons au fabricant et au CCPBV. Les échantillons sont inspectés un à un dès leur arrivée. On pourra demander qu'ils soient remplacés lorsqu'on juge qu'ils sont en mauvais état.

J. Tous les résultats des tests effectués par le fabricant pour chacune des séries doivent être communiqués au CCPBV (à l'aide du formulaire Rapport d'épreuves pour la mise en circulation du lot en série du manufacturier) qui se charge de les approuver et d'autoriser la dissémination des produits.

  1. Les références fournies dans les rapports des épreuves de dissémination de la série devraient mentionner le protocole de production et les protocoles spéciaux qui sont conservés au CCPBV.
  2. Le Rapport d'épreuves pour la mise en circulation du lot en série du manufacturier doit être accompagné d'une Demande de services (formulaire CFIA/ACIA 4720)   
  3. On demande aux fabricants de ne pas envoyer de rapports ou de frais de tests au LEPB.

K. Dès réception par le CCPBV du résultat des tests effectués par le fabricant sur les séries et du rapport du LEPB sur les tests effectués sur les séries, l'autorisation de disséminer la série seront transmis directement au fabricant par l'examinateur du CCPBV chargé de la dissémination des séries.

  1. Si les tests effectués donnent des résultats douteux, équivoques ou inacceptables, le fabricant en sera avisé et les tests pourraient être repris.
  2. Si la série n'est pas choisie pour épreuves par le LEPB, l'autorisation de disséminer la série sera transmise au fabricant par le CCPBV dès réception du résultat des tests sur les séries effectués par le fabricant.

L. Remarque : Dans les cas spéciaux, (c.-à-d. les trousses de diagnostic en appui des programmes de l'ACIA), des tests sur les séries seront réalisés par un autre établissement de tests de l'ACIA. Dans ces cas, l'examinateur du CCPBV fournira des lignes directrices supplémentaires au fabricant en ce qui a trait à l'expédition des échantillons. Des exigences similaires à celles décrites précédemment s'appliqueront.

IX. Renseignements supplémentaires

Si vous avez des questions concernant les échantillons biologiques vétérinaires communiquer avec le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires.