Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.29F
Exigences concernant l'innocuité des produits biologiques vétérinaires

Table des matières

• I. Introduction
• II. Contrôle de l'innocuité antérieur à l'homologation
• III. Demande d'homologation
• IV. Contrôle de l'innocuité postérieur à l'homologation
• V. Biosécurité en laboratoire et utilisation des animaux
• VI. Éléments particuliers à prendre en considération pour les fabricants aux États-Unis
• Annexe I : Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires
• Annexe II : Études d'innocuité sur le terrain

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I. Introduction

Le présent document a été rédigé pour informer les fabricants de produits biologiques vétérinaires des exigences relatives à l'innocuité des produits biologiques vétérinaires fabriqués ou importés au Canada. Ces lignes directrices s'adressent tout particulièrement aux fabricants canadiens et aux fabricants étrangers dans des pays autres que les États-Unis (É.-U.). Les exigences concernant l'innocuité des produits biologiques vétérinaires fabriqués aux É.-U. et homologués par le United States Department of Agriculture (USDA) sont semblables aux exigences canadiennes, comme il est mentionné à la section VI.

Pour évaluer l'innocuité des produits biologiques vétérinaires, le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) utilise une démarche à plusieurs étapes qui comprend l'examen et l'approbation des documents et des données d'études présentés par les fabricants, une analyse des souches mères, des lignées cellulaires et des séries de produit effectuée par un laboratoire indépendant, la surveillance des disséminations de séries de produit et des évènements indésirables postérieures à l'homologation. On a recours à une méthode fondée sur le risque pour déterminer les normes, les processus, les analyses de laboratoire et les essais sur le terrain dont il faut se servir pour évaluer l'innocuité d'un produit biologique vétérinaire.

Vous trouverez de l'information supplémentaire sur les exigences concernant la présentation des nouveaux produits dans les lignes directrices 3.1 : lignes directives pour la préparation des demandes d'homologation (d'enregistrement) de nouveaux produits biologiques vétérinaires et les références ci-incluses. Les exigences relatives à l'innocuité des vaccins autogènes, des trousses de diagnostic in vitro, des produits de colostrum et d'anticorps peuvent être différentes de celles qui sont traitées dans les présentes lignes directrices. Les fabricants de ces types de produits biologiques vétérinaires sont priés de consulter les lignes directrices propres aux produits affichées sur le site Web du CCPBV.

A. Fondement juridique

Le CCPBV est responsable pour la réglementation des produits biologiques vétérinaires au Canada, notamment l'innocuité de ces produits, en vertu des pouvoirs conférés par la Loi sur la santé des animaux [64(1)(s)] et par son Règlement d'application [Partie XI - Produits vétérinaires biologiques].

B. Définitions

Animal cible - animal appartenant à une espèce ou à un groupe d'animaux (p. ex., femelles gravides) qui est visé par l'utilisation finale du produit biologique vétérinaire.

Confinement - condition qui permet de limiter le déplacement du micro-organisme par un ou plusieurs des mécanismes suivants :

1. ensemble de pratiques normalisées d'emploi général dans les laboratoires de microbiologie;
2. modes opératoires, matériel et aménagements de laboratoire spéciaux formant une barrière physique ou autre et qui sont appliqués selon différents degrés en fonction du risque biologique estimatif, et/ou
3. barrières biologiques qui limitent a) l'infectivité du vecteur ou du véhicule (plasmide ou virus) pour des hôtes spécifiques ou b) sa dissémination et sa durée de survie dans l'environnement.

Le confinement permet de s'assurer qu'aucun organisme ou matière d'un organisme n'est libéré dans l'environnement à partir d'une installation de recherche.

Animal non visé - animal appartenant à une espèce ou à un groupe d'animaux (p. ex., femelles gravides) qui n'est pas visé par l'utilisation finale du produit biologique vétérinaire.

Protocole de production - désigne une description détaillée a) du procédé de préparation d'un produit biologique vétérinaire et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci, b) des méthodes et modalités de manutention, d'entreposage, d'administration et d'analyse d'un produit biologique vétérinaire et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci et c) des analyses servant à établir la pureté, l'innocuité, la puissance et l'efficacité d'un produit biologique vétérinaire et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci.

Événement indésirable - effet néfaste et non souhaité survenant chez un animal après l'administration d'un produit biologique vétérinaire expérimental ou homologué, peu importe que l'événement ait un lien avec le produit ou non.

II. Contrôle de l'innocuité antérieur à l'homologation

A. Procédé général

Normalement, le processus de la conception à l'homologation d'un produit distribué avec ou sans restrictions comprend les étapes suivantes :

• recherche et développement en laboratoire dans des conditions de confinement;
• présentation de la preuve des données de concept au CCPBV;
• expériences réalisées dans un milieu de confinement contrôlé sur des espèces cibles et sur des espèces non visées;
• essais sur le terrain limités, effectués sur les espèces cibles;
• présentation de documents et données manquants au CCPBV.

CCPBV; Les travaux de recherche et de développement préliminaires seront réalisés sous la supervision du personnel de biorisques ou de biosécurité de l'établissement, en conformité avec les publications indiquées à la section V des présentes lignes directrices. Suivant la présentation initiale au CCPBV, les chercheurs peuvent trouver une aide supplémentaire sur la conception et la réalisation des expériences contrôlées sur les animaux en s'adressant au personnel du CCPBV. Cependant, ils n'ont pas besoin d'obtenir l'approbation du CCPBV avant d'effectuer des expériences en laboratoire en conditions confinées, pour autant que les animaux vaccinés n'entrent pas dans la chaîne alimentaire des humains ou des animaux (c.-à-d. les animaux doivent être incinérés ou compostés). L'approbation du CCPBV par la délivrance d'un Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires est requis pour la mise en circulation et utilisation sur le terrain d'un produit biologique vétérinaire non homologué (consulter l'annexe I). D'autres renseignements concernant les études d'innocuité sur le terrain sont fournis ci-après et dans l'annexe II.

B. Contrôle de la qualité des souches mères et des lignées cellulaires

Le fabricant est responsable pour les tests de contrôle de la qualité des souches mères et/ou des lignées cellulaires utilisées dans la production ou l'analyse d'un produit biologique vétérinaire. Les résultats de ces tests doivent être présentés au CCPBV en vue de l'homologation du produit. Par la suite, le CCPBV procédera à des tests de vérification avec l'aide d'un laboratoire de l'ACIA. Les tests de contrôle de la qualité des souches mères ou des lignées cellulaires peuvent englober des analyses sur l'identification, le contenu génétique des produits issus de la biotechnologie, la stabilité génotypique et phénotypique lorsqu'il y a sous-culture, du nombre de repiquages du plus bas au plus élevé utilisés dans la production, et l'absence de contaminants et d'agents adventifs (p. ex., détection de bactéries étrangères, de champignons, de mycoplasmes et de virus).

C. Réversion à la virulence

Dans le cas des produits biologiques vétérinaires vivants, des études sur la réversion à la virulence (aussi appelées « études de repiquage ») doivent être effectuées pour évaluer la stabilité génétique du vaccin afin de s'assurer que le produit ne redeviendra pas virulent après son repiquage dans l'animal cible. Dans le cadre de ces études, on administre à un groupe d'animaux une dose appropriée de l'organisme vaccinal vivant par la voie la plus susceptible d'entraîner une réplication ou une réversion. Par la suite, on tente de récupérer l'organisme vaccinal des animaux durant l'intervalle et par la voie (sécrétion ou tissu) qui devrait le plus probablement réussir. Tout organisme vaccinal récupéré est alors inoculé directement dans un autre groupe d'animaux susceptibles. Après chaque repiquage, il faut déterminer la présence et la quantité des organismes à l'essai. Aucune augmentation de la virulence, révélatrice de la réversion, ne devrait être observée à la suite du repiquage. On procède ensuite à la caractérisation génotypique ou phénotypique du virus ou de l'organisme isolé lors du dernier repiquage et on compare ces résultats à ceux obtenus avec la souche mère afin d'évaluer la stabilité génétique et le rétablissement de la virulence. Les fabricants sont priés de respecter les consignes décrites dans le document de l'USDA intitulé Veterinary Services Memorandum No. 800.201 et les lignes directrices 41 de l'International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Products (VICH) intitulée Target Animal Safety: Examination of Live Veterinary Vaccines in Target Animals for Absence of Reversion to Virulence relativement aux études de repiquage.

D. Études de toxicité sur les animaux réalisées en milieu de confinement

Les premières études d'innocuité d'un produit biologique vétérinaire comportent habituellement des tests d'innocuité effectués sur des souris et des tests réalisés sur l'animal cible qui ont souvent lieu pendant les études initiales de validation du concept. Les tests d'innocuité sont effectués dans le but de s'assurer que le produit biologique vétérinaire ne présente aucun risque de réactions locales ou systémiques chez les animaux. La formule du produit biologique vétérinaire que l'on utilise au cours des expériences sur l'innocuité devrait contenir un taux d'antigène proche du taux d'antigène admissible maximal proposé ou un taux qui lui est équivalent. Les études menées sur des animaux en milieu de confinement devraient aussi permettre de vérifier l'innocuité de l'administration d'une surdose (habituellement 10x pour un produit vivant et 2x pour un produit inactivé) ou de doses uniques répétées du produit expérimental.

E. Excrétion/propagation

Dans le cas des produits biologiques vétérinaires, il faut présenter des données sur le mode, le taux et la durée d'excrétion, de même que sur la propension d'un organisme à se propager à des espèces cibles et non visées.

F. Tests d'exclusion du virus de la fièvre catarrhale du mouton

Les fabricants sont tenus de procéder aux tests d'exclusion du virus de la fièvre catarrhale du mouton pour tous les vaccins de virus vivants destinés aux ruminants qui utilisent du sérum non irradié bovin ou d'autres ruminants, ou lorsque le virus est cultivé sur des cellules primaires bovines ou d'autres ruminants. Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur les tests d'exclusion du virus de la fièvre catarrhale du mouton, consulter les lignes directrices 3.6 : Lignes directrices pour les tests d'exclusion du virus de la fièvre catarrhale du mouton dans les produits biologiques vétérinaires.

G. Test d'exclusion du virus de la pseudorage

Les fabricants doivent démontrer l'absence du virus de la pseudorage (maladie d'Aujeszky) dans tous les vaccins de virus vivants destinés aux porcs qui utilisent du sérum non irradié porcin ou lorsque le virus est cultivé sur des cellules primaires porcines. Pour obtenir d'autres renseignements sur le test d'exclusion du virus de la pseudorage, consulter les lignes directrices 3.31 : Lignes directrices pour le test d'exclusion du virus de la pseudorage dans les produits biologiques vétérinaires.

H. Test de détection de la réplication du virus de la leucose aviaire

Tous les oeufs embryonnés et tissus de poussins ou de poulets utilisés comme ingrédients dans des produits biologiques vétérinaires doivent provenir de troupeaux non vaccinés exempts d'organismes pathogènes spécifiques. L'analyse des produits biologiques vétérinaires visant à détecter une contamination avec le virus de la leucose lymphoïde doit être réalisée selon une méthode acceptée par le CCPBV et doit être décrite dans le protocole de production (PP) ou le protocole spécial (PS) sur le produit.

I. Substances d'origine animale

Afin de réduire au minimum le risque d'introduction d'agents des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) animales ou d'autres contaminants au Canada par le truchement de produits biologiques vétérinaires, il faut identifier toutes les substances title="substances d'origine animal d'origine animale (SOA) utilisées dans le développement et la production d'un produit biologique vétérinaire, de même que les espèces et le tissu d'origine, le fournisseur et le pays d'origine, dans un PS auquel fait renvoi le PP. Il incombe aux fabricants de veiller à ce que toute SOA contenue dans leurs produits vienne de fournisseurs qui peuvent confirmer que cette substance provient de sources jugées indemnes de l'infection ou de la contamination par les EST animales. En particulier, les produits biologiques vétérinaires ne doivent contenir aucune matière définie comme matière à risque spécifiée (MRS). Le fabricant doit fournir un certificat de chaque fournisseur indiquant les mesures prises par ce dernier pour réduire au minimum le risque de contamination de son produit par des agents d'EST animales. Pour obtenir plus d'information sur les exigences relatives aux substances d'origine animale et à la Déclaration de conformité, consulter les lignes directrices 3.32 : Lignes directrices sur la réduction des risques d'introduction d'agents d'encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) par des produits biologiques vétérinaires.

J. Études d'innocuité sur le terrain

Les études d'innocuité sur le terrain sont réalisées avant l'homologation pour démontrer que le produit biologique vétérinaire peut être utilisé sans danger chez l'espèce animale cible et qu'il ne causera ni réaction indésirable inattendue ni mortalité, lorsqu'il est utilisé selon le mode d'emploi recommandé par le fabricant. Ces études permettent de prévoir, dans une certaine mesure, la fréquence des événements indésirables possibles et de déterminer les réactions inattendues qui pourraient justifier l'ajout, sur l'étiquette du produit, d'avertissements particuliers. Les produits biologiques vétérinaires (habituellement, plus d'une série avant l'homologation) font généralement l'objet d'études d'innocuité sur le terrain réalisées dans trois régions géographiques différentes et sur un nombre suffisant d'animaux vaccinés à chaque endroit pour que les résultats soient pertinents sur le plan statistique (le nombre exact dépend du produit). En outre, le tiers de ces animaux doivent avoir l'âge minimum requis pour la vaccination. Il est interdit de disséminer des séries antérieures à l'homologation aux fins d'études d'innocuité sur le terrain sans avoir présenté au préalable les documents exigés par le CCPBV à l'annexe II et que ceux-ci aient été acceptés. L'annexe II renferme également de l'information sur la communication des résultats des études d'innocuité sur le terrain.

Pour mettre un produit biologique non homologué en circulation en vue de faire une étude d'innocuité sur le terrain, les chercheurs et les créateurs doivent obtenir un Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires. Ce permis autorise le fabricant d'utiliser un produit biologique vétérinaire « pour usage expérimental seulement », afin d'obtenir les données nécessaires relatives à l'innocuité sur le terrain à l'appui de sa demande d'homologation. Les exigences relatives au Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires sont indiquées à l'annexe I.

K. Évaluation environnementale

En vertu du Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires, tous les produits biologiques vétérinaires vivants issus de la biotechnologie et les produits contenant des organismes considérés comme nouveaux au Canada, doivent faire l'objet d'une évaluation environnementale (EE) détaillée. Ce document renferme de l'information sur les caractéristiques moléculaires et biologiques du nouveau vaccin et son innocuité pour les espèces animales cibles et non visées, ainsi que pour les humains, sur les facteurs environnementaux et sur les mesures d'atténuation des risques. Pour avoir un aperçu de l'EE, consulter les lignes directrices 3.2 : Lignes directrices sur la réglementation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie. Le fabricant doit présenter toutes les données pertinentes pour aider l'évaluateur du CCPBV à préparer l'EE. Ce dernier mènera aussi des recherches de façon indépendante sur des problèmes possibles d'innocuité et il peut consulter d'autres ministères fédéraux et provinciaux qui possèdent une expertise dans des domaines d'intérêt. L'EE doit être terminée avant d'autoriser la dissémination de l'organisme dans le cadre d'une étude d'innocuité sur le terrain.

L. Régularité de la production

La production de vaccins sécuritaires, purs, puissants et efficaces exige la mise en place d'une procédure d'assurance de la qualité pour veiller à l'uniformité et à la régularité du processus de production. Avant d'obtenir l'homologation d'un produit, le fabricant devrait produire dans ses installations trois séries consécutives antérieures à l'homologation (en général, le tiers du volume d'une série qui sera produite après l'homologation) du produit final, conformément au PP du produit, afin d'évaluer l'uniformité d'une série à l'autre. Le fabricant doit vérifier l'innocuité, la pureté et la puissance de chaque série, comme il est décrit dans le PP du produit.

III. Demande d'homologation

A. Généralités

Les documents que les fabricants canadiens doivent présenter à l'appui d'un Permis de fabrication de produits biologiques vétérinaires ainsi que la liste des documents supplémentaires que doivent présenter les fabricants étrangers sont indiqués dans les lignes directrices 3.1 : Lignes directrices pour préparation des demandes d'homologation (d'enregistrement) de nouveaux produits biologiques vétérinaires au Canada et sont décrits de façon détaillée dans d'autres lignes directrices pertinentes.

B. Analyses réalisées par un Laboratoire de l'ACIA

Dans le cadre du processus d'homologation, les fabricants doivent soumettre à un Laboratoire de l'ACIA des échantillons des souches mères et des lignées cellulaires utilisées dans la mise au point et la production d'un produit biologique vétérinaire, de même que des échantillons des séries de produit antérieures à l'homologation. Le Laboratoire effectue des tests indépendants pour vérifier la qualité des souches mères et des lignées cellulaires, confirmer les résultats des analyses réalisées par le fabricant concernant l'innocuité et la pureté de son produit et examiner la puissance du produit vétérinaire biologique.

IV. Contrôle de l'innocuité postérieur à l'homologation

A. Mise en circulation des séries

B. Surveillance des événements indésirables

En vertu du Règlement sur la santé des animaux, le titulaire d'un permis de fabrication ou d'importation de produits biologiques vétérinaires (fabricants, importateurs commerciaux, vétérinaires ou laboratoires de diagnostic) doit transmettre par écrit tout élément d'information ou de preuve concernant un défaut relatif à la sécurité ou à l'efficacité d'un produit vétérinaire dans les 15 jours qui suivent la date où cet élément d'information ou de preuve est porté à sa connaissance ou est connu de l'industrie en général. Lorsque le CCPBV est saisie d'une plainte d'événement indésirable soupçonné, elle demande au fabricant d'étudier le problème et de rédiger un rapport pour le CCPBV et pour le vétérinaire du propriétaire de l'animal. Lorsque le problème est réglé à la satisfaction du vétérinaire ou de son client, le CCPBV n'exige pas habituellement la prise de mesures supplémentaires. Toutefois, si le résultat n'est pas satisfaisant, le CCPBV peut prendre des mesures réglementaires selon le cas, comme la réalisation d'autres études d'innocuité, l'interruption temporaire de la vente du produit, le rappel du produit ou le retrait du marché du produit. Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur les responsabilités des vétérinaires praticiens et des fabricants de produits biologiques vétérinaires en ce qui a trait à la déclaration et à l'étude des événements indésirables soupçonnés, prière de consulter les lignes directrices 3.15 : Lignes directrices sur la déclaration des événements indésirables soupçonnés à l'égard des produits biologiques vétérinaires.

Nota 1 : Même si les titulaires de permis d'importation ne sont pas tenus de déclarer chaque événement indésirable observé dans un autre pays, ils sont tenus de communiquer tout élément d'information ou événement indésirable qui pourrait indiquer un défaut important concernant l'innocuité, la puissance ou l'efficacité d'un produit distribué au Canada.

V. Biosécurité en laboratoire et utilisation des animaux

Tous les aspects de la mise au point et de l'évaluation d'un produit biologique vétérinaire doivent respecter les normes et les règlements sur la sécurité en laboratoire et l'utilisation des animaux qui sont décrits dans les documents mentionnés ci-après, ainsi que les lois pertinentes provinciales et les autorités locales compétentes en matière de sécurité et de soins des animaux.

1. Normes sur le confinement des installations vétérinaires écrites à l'origine par Agriculture et Agroalimentaire Canada puis adoptées par l'ACIA.
2. Lignes directrices en matière de biosécurité en laboratoire et autres publications pertinentes disponibles sur le site Web de l'Agence de santé publique du Canada.

   Nota 2 : Même si les Lignes directrices en matière de biosécurité en laboratoire ne traitent pas de tous les agents zoopathogènes, le fabricant est tenu de s'assurer du respect du niveau de confinement approprié lors de la manipulation des organismes vivants utilisés dans la mise au point et l'évaluation du produit biologique vétérinaire.

3. Manuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expérimentation et autres lignes directrices pertinentes publiées par le Conseil canadien de protection des animaux.

VI. Éléments particuliers à prendre en considération pour les fabricants aux États-Unis

Les fabricants situés aux É.-U. et les fabricants étrangers ayant obtenu un permis de produit aux É.-U. ("Permittees") peuvent présenter, au Canada, une demande d'homologation pour un produit biologique vétérinaire déjà homologué par l'USDA. Dans ce cas, le CCPBV examinera tous les documents pertinents de l'USDA (données scientifiques et correspondance) et avisera le fabricant si elle a besoin de renseignements supplémentaires concernant l'innocuité.

Lorsque les souches mères ou les lignées cellulaires utilisées dans la production et l'évaluation d'un produit biologique vétérinaire ont déjà été analysées et approuvées par le Center for Veterinary Biologics (CVB) de l'USDA, ou par un autre laboratoire compétent, d'une manière acceptable pour le CCPBV, cette dernière peut suspendre l'exigence relative aux analyses de confirmation qui doivent être réalisées par l'ACIA, pour autant que les souches mères et les lignées cellulaires n'aient pas fait l'objet de manipulations de quelque sorte depuis qu'elles ont été approuvées. De façon analogue, le CCPBV peut aussi exempter un produit biologique vétérinaire fabriqué aux É.-U. des analyses effectuées par l'ACIA concernant le contrôle des séries antérieures et postérieures à l'homologation, à la condition que ces séries soient analysées et mises en circulation par le CVB de l'USDA d'une manière acceptable pour le CCPBV.

Les résultats des analyses pour les séries antérieures à l'homologation sont consignés dans le formulaire APHIS 2008 Veterinary Biologics Production and Test Report du Animal and Plant Health Inspection Service et doivent être transmis au CCPBV.

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Annexe I : Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires

Le Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires contient de l'information sur la nature du produit biologique vétérinaire, les conditions d'utilisation et les restrictions, le cas échéant. Pour être en mesure de délivrer un permis, voici les renseignements dont le CCPBV peut avoir besoin :

1. Nom de la personne ou de l'organisme responsable du projet de dissémination et nom de la personne chargée de la réalisation de la dissémination, et nom du ou des vétérinaires traitants.
2. Date de début, durée et endroit(s) proposés pour la dissémination.
3. Numéro(s) de série couvert(s) par le permis, ainsi que numéro(s) de série et nombre de doses utilisées dans chaque établissement.
4. Nom attribué au produit biologique vétérinaire et description du produit et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci.
5. Dans le cas d'un produit biologique vétérinaire vivant génétiquement modifié : a) description de l'organisme donneur et des méthodes d'introduction des gènes de l'organisme donneur à l'organisme récepteur (hôte); b) description du produit biologique vétérinaire vivant génétiquement modifié, y compris des détails sur l'expression du nouveau gène et la stabilité de son introduction; c) comparaison des caractéristiques de l'organisme vivant génétiquement modifié avec celles de l'organisme non modifié.
6. Protocole de production décrivant la préparation du produit biologique vétérinaire et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci. Cela comprend une liste des substances d'origine animale utilisées dans la fabrication du produit et un énoncé confirmant l'absence de contamination par des EST.
7. Résultats des analyses réalisées pour établir l'innocuité, la pureté, la puissance et l'efficacité du produit biologique vétérinaire expérimental, de même que l'innocuité et la pureté de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci.
8. Procédure à suivre en matière de manipulation, d'entreposage, d'administration, de contrôle, de dissémination et d'élimination du produit biologique vétérinaire et de tout diluant qui doit être utilisé avec celui-ci.
9. Objectif du projet de dissémination et protocole expérimental détaillé lorsque le projet sert aux fins de recherche.
10. Description du type d'animal sur lequel le produit sera utilisé (espèce, race, âge, sexe et toute autre information pertinente).
11. Mesures proposées pour atténuer les risques pour l'environnement ou la santé des humains ou des animaux.
12. Pour les nouveaux produits biologiques vétérinaires, tous les renseignements demandés par l'évaluateur du CCPBV nécessaires à la préparation de l'évaluation environnementale; ces renseignements seront colligés et approuvés avant la délivrance du permis de dissémination.
13. Tout autre renseignement sur le produit biologique vétérinaire qui permet de cerner un risque pouvant causer des dommages à l'environnement ou nuire à la santé des humains ou des animaux.

Après avoir examiné les renseignements ci-dessus, le CCPBV établira certaines conditions d'utilisation pour le produit biologique vétérinaire non homologué. Ces conditions seront déterminées au cas par cas et pourraient comprendre, sans toutefois s'y limiter, les suivantes :

1. le produit sera vendu et/ou distribué aux établissements/vétérinaires agréés indiqués seulement;
2. tous les registres concernant la distribution, l'utilisation et l'élimination du produit seront conservés par le fabricant ou le vétérinaire traitant pendant au moins six ans et ces registres seront mis à la disposition du CCPBV sur demande;
3. le titulaire d'un permis utilise le produit biologique vétérinaire à ses risques et assume l'entière responsabilité des conséquences découlant de la possession ou de l'utilisation de ce produit;
4. les vétérinaires, les propriétaires d'animaux, et le personnel dont il relève, doivent savoir que le produit doit être utilisé « pour usage expérimental seulement » ou en cas d'urgence uniquement, et qu'aucun permis n'a été délivré aux termes de la Loi sur la santé des animaux et de son Règlement d'application;
5. le consentement écrit de toutes les parties doit être obtenu et versé au dossier par le fabricant;
6. une étiquette approuvée par le CCPBV doit figurer sur le produit et des exemplaires des étiquettes doivent être conservées par le fabricant pendant au moins six ans;
7. une période de retrait prédéterminée (normalement entre 21 et 60 jours selon la nature de l'adjuvant) est recommandée avant d'abattre les animaux destinés à la consommation humaine;
8. tous les déchets, y compris les aiguilles, les gants, les contenants et portions de produit non utilisés doivent être traités comme des déchets biomédicaux et éliminés en conséquence;
9. tous les aspects de l'utilisation proposée de l'animal doivent respecter les normes et les règlements sur le soin et la protection des animaux d'expérimentation, comme le décrit le Conseil canadien de protection des animaux et les autorités locales et provinciales compétentes chargées du soin des animaux;
10. le Système d'information sur les matières dangereuses utilisées au travail (SIMDUT) et d'autres dispositions du Code canadien du travail concernant l'établissement de conditions de travail sécuritaires doivent être respectés;
11. le produit biologique vétérinaire doit être emballé dans des contenants d'expédition appropriés conformément à la réglementation de Transports Canada sur le transport des matières dangereuses. Une copie du permis de dissémination signé devrait être jointe au produit non homologué pendant son expédition;
12. toutes les exigences fédérales, provinciales et municipales en matière d'environnement doivent être satisfaites;
13. l'évaluateur du CCPBV pourrait demander qu'un nombre suffisant d'échantillons des séries expérimentales soit soumis à un laboratoire de l'ACIA aux fins d'analyse pour des études de cas de grande envergure ou des séries antérieures à l'homologation;
14. le titulaire d'un permis doit transmettre par écrit au CCPBV tout élément d'information ou de preuve concernant un défaut relatif à l'innocuité ou à l'efficacité d'un produit vétérinaire dans les 15 jours qui suivent la date où cet élément d'information ou de preuve est porté à sa connaissance ou est connu de l'industrie en général. En cas d'événements indésirables importants attribuables au produit, son usage devrait cesser;
15. le Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires risque d'être annulé ou suspendu s'il y a des raisons de croire que le fait de ne pas respecter cette obligation pourrait causer des dommages à l'environnement ou nuire la santé des humains ou des animaux;
16. la date de validité du permis.

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Annexe II: Études d'innocuité sur le terrain

A. Généralités

Une étude d'innocuité sur le terrain a pour but d'évaluer l'innocuité d'un produit biologique vétérinaire dans la population cible dans les conditions de son utilisation prévue. Les études d'innocuité sur le terrain permettent de prévoir la fréquence des événements indésirables possibles et de déterminer les réactions imprévues qui pourraient justifier l'ajout, sur l'étiquette, d'avertissements particuliers. L'ACIA peut surveiller les études d'innocuité sur le terrain.

B. Approbation par le CCPBV

Avant d'entreprendre toute étude d'innocuité sur le terrain, il faut obtenir au préalable l'approbation du CCPBV. Pour étayer une demande d'homologation et avant de commencer l'étude d'innocuité sur le terrain, les chercheurs doivent présenter les documents suivants à l'examen du CCPBV :

1. Protocole de production - Le fabricant doit présenter un PP, de même que les PS connexes, dans lesquels sont décrites les méthodes utilisées pour fabriquer et tester le produit biologique vétérinaire. Pour obtenir plus d'information sur la préparation de ces documents, consulter les lignes directrices 3.7 : Lignes directrices pour la préparation des protocoles de production et protocoles spéciaux et du sommaire des changements apportés pour les produits biologiques vétérinaires.
2. Données sur la pureté, la puissance et l'innocuité - Le fabricant doit recueillir et présenter des données qui démontrent la pureté, la puissance et l'innocuité en laboratoire des séries expérimentales antérieures à l'homologation qui seront utilisées dans le cadre de l'étude d'innocuité sur le terrain.
3. Données sur l'efficacité - Le fabricant devrait inclure dans sa demande les résultats des épreuves de provocation réalisées en laboratoire.
4. Évaluation environnementale - Le fabricant doit présenter toutes les données pertinentes pour aider l'évaluateur du CCPBV à préparer l'évaluation environnementale du produit biologique vétérinaire issu de la biotechnologie ou contenant un organisme qui serait nouveau au Canada. Les lignes directrices 3.2 : Lignes directrices sur la réglementation des produits biologiques vétérinaires issus de la biotechnologie présente un aperçu de l'évaluation environnementale.
5. Étiquetage - Le fabricant doit présenter pour l'approbation du CCPBV une version provisoire de l'étiquette, de l'emballage et de tout autre feuillet de renseignements concernant le produit qui seront joints à ce dernier pendant l'étude d'innocuité sur le terrain. La mention « Utilisation expérimentale seulement » ou « Non destiné à la vente » doit figurer sur l'étiquette de la série expérimentale antérieure à l'homologation. Pour obtenir des détails supplémentaires sur les exigences en matière d'étiquetage, prière de consulter les lignes directrices 3.3 : Lignes directrices pour l'étiquetage des produits biologiques vétérinaires.
6. Protocole expérimental - Le protocole expérimental proposé doit être défini en détail dans la partie I du Rapport de l'étude d'innocuité sur le terrain, qui est décrit ci-après.

C. Rapport de l'étude d'innocuité sur le terrain : Partie I - Protocole expérimental

La partie I du Rapport de l'étude d'innocuité sur le terrain que le fabricant doit présenter pour l'approbation du CCPBV avant de réaliser l'étude doit contenir les renseignements suivants :

1. 1. Page titre - La page titre du rapport devrait contenir les renseignements suivants : a) nom scientifique et, le cas échéant, nom commercial du produit biologique vétérinaire; b) nom du fabricant; c) numéro de permis de l'établissement du fabricant de produits biologiques vétérinaires; d) titre de l'étude; e) dates prévues du début et de la fin de l'étude; f) date de préparation du rapport; g) nom, adresse, numéros de téléphone et de télécopieur et adresse de courrier électronique de la personne à contacter au sujet de l'étude; h) allégation proposée sur l'étiquette et mises en garde, le cas échéant. En outre, le nom scientifique attribué et le nom commercial du produit biologique vétérinaire, le numéro de permis de l'établissement et la date de préparation du rapport devraient figurer sur chacune des pages de ce rapport.

2. Objectifs - Les objectifs généraux et particuliers de l'étude d'innocuité sur le terrain doivent être décrits en détail.
3. Historique - Un bref historique devrait être inclus dans le rapport pour justifier l'étude d'innocuité sur le terrain et présenter les objectifs particuliers, en les mettant dans le contexte du stade expérimental du produit biologique vétérinaire, de même que toute allégation particulière relative à l'innocuité (p. ex., innocuité pendant la gestation).
4. Participants - Le fabricant doit présenter au CCPBV une liste des noms, adresses, numéros de téléphone et de télécopieur, adresses de courrier électronique, compétences et responsabilités des principaux participants. Il doit également identifier les destinataires proposés (vétérinaires, etc.) et propriétaires d'animaux, le cas échéant, qui participent à l'étude d'innocuité sur le terrain, ainsi que la quantité de produit expérimental qui sera expédiée à chacun d'eux (énumérer tous les endroits).
5. Séries antérieures à l'homologation - Le produit biologique vétérinaire antérieur à l'homologation qui fera l'objet de l'étude d'innocuité sur le terrain doit être décrit dans cette section. En particulier, le fabricant devrait indiquer le nom scientifique attribué et, le cas échéant, le nom commercial du produit, y compris celui de tout adjuvant, la méthode de fabrication (ou mentionner le PP versé au dossier auprès du CCPBV), le numéro de série et la date de production de la série. Plusieurs séries (lots) du produit antérieures à l'homologation devraient faire l'objet d'une épreuve d'innocuité (habituellement, on utilise deux séries antérieures à l'homologation). Ces séries doivent être produites dans un établissement de production agréé, conformément aux méthodes décrites dans le PP. La puissance de la série antérieure à l'homologation doit être supérieure à la norme de puissance minimale indiquée dans le PP et devrait correspondre à la concentration maximale permise d'antigène, telle que précisée dans le PP, le cas échéant.
6. Aperçu général du dispositif expérimental - Le fabricant doit fournir un aperçu général de l'épreuve d'innocuité sur le terrain et de son dispositif expérimental, en précisant la nature des traitements et en décrivant les animaux expérimentaux, le calendrier des événements, les paramètres à surveiller, etc.
7. Calendrier des événements - Dans le calendrier de l'étude, le fabricant doit énumérer les principaux jours d'expérimentation, leurs dates prévues et les activités qui se dérouleront à ces dates.
8. Méthode à l'insu - Dans la mesure du possible, on devrait procéder à des observations sans connaître le statut de l'animal observé. Cette section devrait décrire les méthodes à l'insu utilisées au cours de l'étude ou justifier l'absence d'observations à l'aveugle.
9. Description des animaux expérimentaux
10. 1. Taille des échantillons - Le nombre d'animaux requis dans l'étude d'innocuité sur le terrain est déterminé au cas par cas, selon le type de produit, la probabilité d'observer des événements indésirables, les allégations du fabricant figurant sur l'étiquette ainsi que les risques pour la santé des humains et des animaux et pour l'environnement.
    2. Groupes de traitement - Le fabricant doit fournir une description des groupes de traitement (y compris la stratification ou les facteurs de regroupement utilisés dans le dispositif expérimental), ainsi que la méthode utilisée pour répartir au hasard les animaux expérimentaux dans les groupes de traitement.
    3. Type d'animaux - Cette section devrait comprendre la race, l'âge, le sexe, le stade de gestation ou de lactation et tout autre trait distinctif des animaux utilisés dans l'étude. Tous les types d'animaux inclus dans les recommandations du fabricant qui figurent sur l'étiquette devraient être représentés dans les animaux retenus pour l'étude d'innocuité sur le terrain. Un nombre suffisant d'animaux (généralement, le tiers) devraient avoir l'âge minimum requis pour la vaccination. Tous les critères de sélection et d'exclusion d'un animal expérimental doivent être décrits.
    4. Méthodes d'identification des animaux - Décrire les méthodes utilisées pour identifier les animaux.
    5. Logement et conditions environnementales - Les animaux sélectionnés pour l'étude d'innocuité sur le terrain devraient provenir d'au moins trois zones géographiques, et d'environnements différents de préférence, et être gardés dans des conditions d'élevage différentes.
    6. Traitement des événements indésirables - Décrire les réactions indésirables anticipées et les méthodes qu'on utilisera pour traiter les animaux atteints. En cas de mortalité, il faudrait déterminer la cause du décès.
    7. Médicaments et vaccins administrés concurremment - Préciser tous les médicaments (p. ex. anesthésiques, analgésiques, tranquillisants, etc.) et vaccins qui seront administrés aux animaux expérimentaux au cours des études d'innocuité sur le terrain.
11. Administration du produit - Le produit biologique vétérinaire devrait être administré conformément à l'étiquette du produit, y compris l'administration de doses multiples ou l'indication d'autres voies d'administration, le cas échéant.
12. Période d'observation - Cette section devrait décrire la fréquence et la durée des observations, dont celles faites par le personnel, ainsi que la procédure à suivre en cas d'événement indésirable soupçonné. Une personne compétente devrait observer les animaux, comme un vétérinaire ou un spécialiste qualifié, durant la période qui suit immédiatement la vaccination et à certains moments précis suivant l'administration du vaccin. En général, on doit surveiller les événements indésirables jusqu'à ce qu'ils disparaissent.
13. Collectes des données - Des copies des formulaires de rapports qui seront remis aux chercheurs sur le terrain et, le cas échéant, aux propriétaires d'animaux devraient être jointes en annexe. Les fabricants devraient s'assurer que tous les registres sont lisibles et qu'ils portent les initiales ou la signature de la personne responsable. On doit corriger clairement les erreurs de notation (biffer les chiffres erronés d'un seul trait pour qu'ils demeurent lisibles, puis écrire le résultat correct accompagné des initiales de l'auteur de la correction). Par souci de clarté, il faut également définir les abréviations et les acronymes. Cette section devrait comprendre la procédure à suivre lorsqu'il est nécessaire de prélever des échantillons de tissu au cours de l'étude d'innocuité sur le terrain ou de l'abattage des animaux expérimentaux.
14. Analyse des données - On devrait proposer une stratégie pour analyser les données de l'étude d'innocuité sur le terrain, y compris toute méthode statistique proposée.
15. Élimination - Décrire la méthode qu'on emploiera pour éliminer les animaux expérimentaux ainsi que le produit biologique vétérinaire non utilisé. Dans certains cas, le fabricant devrait aviser le CCPBV par écrit avant d'envoyer les animaux expérimentaux à l'abattage. En ce qui a trait aux animaux de boucherie, on recommande une période de retrait de 21 à 60 jours, selon la nature du produit biologique vétérinaire, avant d'envoyer l'animal à l'abattoir.

D. Modifications à l'étude d'innocuité sur le terrain

S'il devenait nécessaire de modifier le protocole expérimental de l'étude d'innocuité sur le terrain, le fabricant devrait en aviser par écrit le CCPBV en lui présentant les documents suivants : 1) un résumé des changements nécessaires avec une description de chacune des parties ou pages et chacun des paragraphes ou alinéas à modifier; 2) une explication des raisons des changements; 3) des copies des pages modifiées. Les pages corrigées devraient porter le même numéro que celles qu'elles remplacent. On devrait également y indiquer la date de préparation ainsi que la date des pages remplacées. Lorsqu'une page est remplacée par plusieurs, ces dernières devraient toutes porter le numéro de la page remplacée suivi d'une lettre.

E. Rapport de l'étude d'innocuité sur le terrain : Partie II - Résultats et conclusions

La partie II du rapport de l'étude d'innocuité sur le terrain qui doit être présenté au CCPBV à l'appui de la demande d'homologation renferme les renseignements suivants :

1. Page titre - voir Partie I
2. Résumé - Le résumé devrait décrire le but de l'étude d'innocuité sur le terrain, les méthodes fondamentales utilisées et les principaux résultats. Ceux-ci devraient être liés aux allégations ou aux mises en garde proposées sur l'étiquette.
3. Écarts par rapport au protocole d'origine - On doit déterminer tous les écarts par rapport au protocole d'origine ainsi que leur incidence sur les résultats ou l'interprétation de l'étude en question. Plus particulièrement, cette section doit servir à définir les raisons pour lesquelles un animal a été retiré de l'étude et décrire tout traitement supplémentaire qu'un animal a reçu au cours de l'étude.
4. Résultats
5. 1. Rapport sur les événements indésirables - Les données relatives à l'incidence, à la gravité et à la durée des événements indésirables locaux et systémiques doivent être colligées à partir de l'étude sur le terrain. On peut classer les événements indésirables selon les termes normalisés élaborés par le Veterinary Dictionary for Drug Regulatory Activities (VEDDRA). Cette base de données est maintenue actuellement par la European Medicines Agency (EMEA) et est publiée sur le site web de la EMEA sous le nom de CVMP-VEDDRA List of Clinical Terms for Reporting Suspected Adverse Reactions in Animals to Veterinary Medicinal Products (EMEA/CVMP/413/99-Rev.4). Toute personne qui observe des événements indésirables soupçonnés doit les signaler. Lorsqu'une société veut conclure qu'une réaction indésirable n'est pas reliée au produit biologique vétérinaire, elle doit défendre cette allégation dans le rapport en produisant une évaluation de suivi ou le diagnostic du vétérinaire et, le cas échéant, les résultats des analyses en laboratoire.
   2. Tableaux synoptiques - Tous les sujets utilisés dans l'étude devraient être pris en compte dans le rapport et les registres des données. Même si les formulaires de compilation des données originales doivent être conservés par le fabricant et disponibles sur demande, les résultats de l'étude d'innocuité sur le terrain peuvent être présentés sous formes de tableaux synoptiques contenant les données sur les animaux par groupe de traitement dans le rapport.
   3. Statistiques descriptives - Des mesures de distribution (histogrammes, diagrammes de dispersion, tracés en boîtes, graphiques en barres, etc.), de tendance centrale (moyennes, médianes, etc.), et de dispersion (écart type, etc.) des données devraient être établies par rapport aux variables de réaction relatives à l'innocuité en fonction des sous-groupes.
   4. Statistiques déductives - Le cas échéant, on devrait utiliser des statistiques déductives (analyse de variance) pour démontrer la signification statistique des différences observées entre les divers groupes de traitement pertinents.
   5. Mises en garde sur l'étiquette - Pour chaque type de réaction indésirable contrôlée chez les animaux expérimentaux, le fabricant devrait fournir une estimation du pourcentage maximal de la population qui risque, selon lui, de la manifester compte tenu du nombre d'animaux qui n'ont pas affiché cette réaction au cours de l'étude d'innocuité sur le terrain, aux seuils de confiance de 95% et de 99% (résultats fondés sur une estimation de la distribution binômiale).

   Tableau 1 : Estimation du pourcentage maximal de la population qui pourrait être susceptibles à une réaction indésirable particulière compte tenu du nombre d'animaux n'ayant présenté aucune réaction lors de l'étude d'innocuité sur le terrain, pour des niveaux de confiance de 95 et de 99 p. 100 (résultats fondés sur une approximation de la distribution binômiale).

   Nombre d'animaux testés sans réaction	Pourcentage maximal des animaux susceptibles
   	N.C. de 95%	N.C. de 99%
   100	3,0	4,6
   200	1,5	2,3
   300	1,0	1,5
   400	0,7	1,1
   500	0,6	0,9
   1000	0,3	0,5

6. Conclusion et discussion - Cette section du rapport devrait préciser la mesure dans laquelle les objectifs du test ont été atteints. Elle peut également faire état des limites de l'étude d'innocuité sur le terrain qui pourraient influencer l'interprétation des résultats. On devrait donner une idée de l'innocuité générale du produit biologique vétérinaire en général en reliant les conclusions de l'étude d'innocuité sur le terrain à d'autres données disponibles sur l'innocuité. On devrait aussi se pencher sur la signification des résultats par rapport à la mise au point du produit et à la demande d'homologation. En outre, on doit indiquer clairement le processus utilisé pour interpréter les données afin d'élaborer ou de corroborer les allégations ou les mises en garde proposées sur l'étiquette.
7. Validation de l'étude et déclaration d'assurance de la qualité - Le chercheur principal de l'étude doit fournir une déclaration écrite et signée certifiant que le rapport final rend compte avec justesse des observations de l'étude, qu'il est complet et exact.