Ligne directrice produits biologiques véé 4.5F
Exigences relatives à la délivrance des permis liés aux produits biologiques vétérinaires au Canada

Introduction

Le pouvoir de réglementer les produits biologiques vétérinaires au Canada découle de la Loi sur la santé des animaux et de son règlement d'application, qui autorisent le ministre fédéral de l'Agriculture et de l'Agroalimentaire à prescrire des règlements régissant la fabrication, l'importation et la vente de produits biologiques vétérinaires au Canada. La responsabilité de réglementer la fabrication, les épreuves, l'importation, la distribution et la vente (y compris la délivrance des certificats d'exportation) des produits biologiques vétérinaires a été déléguée au Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV), Division de la santé des animaux terrestres, Direction de la santé des animaux de l'Agence canadienne d'inspection des aliments.

Le programme d'homologation des produits biologiques vétérinaires prévoit l'examen et l'approbation des documents de l'installation de fabrication et des données sur la fabrication et la mise à l'épreuve des produits, de même que l'inspection des installations et la mise à l'épreuve des produits finis. Ce programme fait partie du Programme national de la santé des animaux du Canada, dont le but est de protéger la santé des animaux destinés à la consommation humaine et des animaux de compagnie, de même que celle de la population, en prévenant l'introduction et la propagation de maladies animales étrangères au pays. Les exigences relatives à la délivrance de permis sont définies dans des règlements et dans des lignes directrices que l'on peut se procurer auprès du Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (1, 2).

Les produits biologiques vétérinaires sont évalués cas par cas et sont homologués s'ils satisfont aux critères relatifs à leur pureté, leur puissance, leur innocuité et leur efficacité. Il incombe au fabricant de fournir les données qui démontrent que chaque produit répond à ces critères d'homologation.

L'approche utilisée pour évaluer l'innocuité du produit pour les espèces cibles et non cibles, pour les humains et pour l'environnement se fonde sur le risque. D'autres ministères fédéraux sont consultés au besoin dans le cadre des évaluations des risques et des évaluations environnementales, comme Santé Canada ou le ministère des Pêches et des Océans lorsque des questions concernant la santé humaine ou la santé des poissons sont en jeu.

Les exigences canadiennes en matière d'homologation des produits biologiques vétérinaires ressemblant à plusieurs titres à celles du Department of Agriculture des États-Unis, le CCPBV accepte les documents préparés à partir des protocoles et des méthodes d'analyse du Code of Federal Regulations (9 CFR) des États-Unis ou l'équivalent aux fins de l'examen et de la délivrance de permis.

Les fabricants et les chercheurs qui veulent faire homologuer des vaccins expérimentaux sont invités à consulter le CCPBV au début du processus de développement du produit pour s'assurer que les données de recherche et la documentation d'assurance de la qualité sont conformes aux exigences réglementaire canadiennes prescrites par la Loi sur la santé des animaux et son règlement d'application.

En plus de devoir se conformer aux dispositions de la Loi sur la santé des animaux et de son règlement d'application, tous les projets de recherche et de développement doivent satisfaire aux normes et aux exigences en matière de biosécurité en laboratoire et de soin des animaux définies dans les éditions courantes des Lignes directrices en matière de biosécurité en laboratoire de Santé Canada (4) et du Manuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expérimentation du Conseil canadien de protection des animaux (5).

Un règlement a été adopté récemment pour recouvrer les coûts de certains services de réglementation des produits biologiques vétérinaires, notamment la délivrance des permis et l'inspection des installations. On trouvera le barème des droits à payer pour le recouvrement des coûts dans l'Arrêté sur le recouvrement des coûts -- Programme national de la santé des animaux, Partie VI -- Services relatifs aux produits vétérinaires biologiques. On peut se procurer les normes de services (délais de réponse) fixées pour ces services réglementaire auprès du CCPBV.

Définitions relatives aux produits biologiques vétérinaires

« Produit biologique vétérinaire » désigne a) tout helminthe, protozoaire ou microorganisme, b) toute substance ou tout mélange de substances dérivés d'animaux, d'helminthes, de protozoaires ou de microorganismes, ou c) toute substance d'origine synthétique fabriquée, vendue ou annoncée dans le but de son utilisation pour le rétablissement, la correction ou la modification de fonctions organiques chez des animaux, ou d) pour le diagnostic, le traitement, l'atténuation ou la prévention d'une maladie, d'un trouble, d'un état physique anormal ou des symptômes qui leur sont associés, chez des animaux. Ces produits biologiques vétérinaires englobent les vaccins, les bactérines, les bactérines-anatoxines et les trousses diagnostiques.

« Protocole de production sur le produit » désigne une description détaillée a) du procédé de préparation d'un produit biologique vétérinaire et de tout diluant, b) des épreuves servant à établir la pureté, l'innocuité, la puissance et l'efficacité d'un produit biologique vétérinaire ainsi que des résultats de ces épreuves et c) des méthodes et modalités de manutention, d'entreposage, d'administration et d'épreuve d'un produit biologique vétérinaire.

« Innocuité » signifie l'absence de propriétés provoquant des réactions locales ou générales indues lorsque le produit est utilisé conformément aux recommandations.

« Pureté » signifie la qualité d'un produit biologique préparé dans sa forme finale et relativement exempt de microorganismes étrangers et de matériaux étrangers, tel que déterminé par les méthodes d'analyse établies et tel qu'approuvé dans les données générales sur le produit.

« Puissance » signifie la mesure de la puissance relative d'un produit biologique déterminée au moyen des méthodes de dosage établies indiquées dans le protocole de production du produit. Ce paramètre devrait correspondre à l'immunogénicité / efficacité du produit biologique.

« Efficacité » signifie la mesure de la capacité protectrice spécifique du produit biologique lorsqu'il est utilisé conformément aux recommandations figurant sur l'étiquette.

Classification des produits biologiques vétérinaires fondée sur le risque

Les produits biologiques vétérinaires peuvent être classés en gros en deux catégories, selon les aspects relatifs à leur innocuité ou selon leurs caractéristiques biologiques, comme dans le tableau 1. Ce tableau divise sommairement les produits biologiques selon une évaluation qualitative du risque, et facilite l'application sélective des critères pour toute évaluation ultérieure.

Tableau 1 : Classification des produits biologiques vétérinaires

Classe I (faible risque)
Vaccins viraux / bactériens inactivés (classiques ou ADNr).
Vaccins viraux / bactériens sous-unitaires (classiques ou ADNr).
Cytokines et anticorps monoclonaux (hybridomes).
Vaccins vivants classiques modifiés.
Vaccins issus de l'ADN recombinant par délétion de gène (inactivés ou vivants).

Classe II (risque élevé)
Vaccins utilisant un vecteur vivant pour porter des gènes étrangers issus de l'ADN recombinant.
Vaccins contenant des organismes vivants modifiés par insertion d'ADN étranger.

Les produits non viables (non réplicatifs) de la classe I ne présentent guère de risque pour l'environnement. Les produits vivants de la classe I englobent les organismes obtenus par délétion ou par des changements apportés à une seule base; dans ce cas, des données supplémentaires doivent être fournies pour établir l'innocuité du produit pour l'environnement. Ces produits sont soumis au même processus d'homologation que les produits vivants de classe II.

La classe II englobe les produits contenant des microorganismes vivants et génétiquement modifiés par l'introduction d'ADN provenant d'organismes différents ou de souches différentes du même organisme. Cette classe de produits comprend les produits faisant appel à des vecteurs vivants pour porter un ou plusieurs gènes étrangers codant des antigènes immunisants, et sont capables d'infecter et d'immuniser l'animal hôte.

Étapes du développement, des épreuves en milieu réel et de l'homologation des produits biologiques vétérinaires

Le développement des produits biologiques vétérinaires, depuis le stade de la recherche en laboratoire confiné jusqu'à l'homologation du produit prêt à être distribué et vendu, peut se faire en quatre étapes :

Première étape. Recherche préliminaire en laboratoire dans des conditions de confinement adéquates, selon le produit; cette recherche doit se faire conformément aux Lignes directrices en matière de biosécurité en laboratoire de Santé Canada (4) et aux dispositions du Manuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expérimentation du Conseil canadien de protection des animaux (5).

Deuxième étape. Expériences contrôlées avec un vaccin prototype sur des espèces cibles et non cibles; ces expériences doivent se faire en laboratoire, dans des conditions de confinement adéquates (mêmes exigences de confinement qu'à la première étape).

Troisième étape. Essai limité en milieu réel sur l'espèce cible, dans des conditions de confinement. La demande d'approbation pour l'exécution d'études sur des animaux domestiques ordinaires en conditions naturelles doit se faire dans le cadre d'une demande complète de permis de fabrication et comprendre les données sur l'innocuité obtenues dans les deux étapes précédentes.

Avant d'autoriser l'utilisation en milieu réel de certains nouveaux produits, comme des produits biologiques vétérinaires vivants modifiés ou dérivés de la technologie de l'ADN recombinant, une évaluation environnementale détaillée sera exigée en conformité avec les prescriptions sur l'évaluation de l'innocuité des produits biologiques vétérinaires pour l'environnement du Règlement sur la santé des animaux. L'information que doit fournir le demandeur est décrite dans l'Annexe 1. L'évaluation se fera cas par cas.

Aux fins de la réglementation, le confinement est défini comme la restriction des déplacements des animaux d'expérimentation à l'intérieur d'une zone de contrôle désignée, située à l'extérieur, et délimitée par des bornes ou des limites désignées. Avant d'autoriser toute épreuve en milieu réel, le CCPBV peut demander au Laboratoire d'évaluation des produits biologiques de l'Agence canadienne d'inspection des aliments d'effectuer des épreuves de confirmation sur le produit. Le CCPBV peut également inspecter les installations servant aux épreuves en milieu réel pour vérifier leur conformité.

Quatrième étape. Homologation. La dernière étape consiste à présenter un dossier complet de demande de permis de fabrication accompagné des résultats de l'essai en milieu réel, et à obtenir l'approbation nécessaire. Le demandeur doit présenter toute l'information nécessaire, dont les résultats des épreuves effectuées dans le cadre de l'essai limité en milieu réel, tel que décrit à la troisième étape. Les données justificatives doivent démontrer que le produit est conforme au chapitre de la pureté, de la puissance, de l'innocuité et de l'efficacité.

Aperçu des exigences et du processus d'homologation

A. Permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires

Les produits biologiques vétérinaires dont la vente est autorisée au Canada doivent être fabriqués dans une installation inspectée et approuvée par le CCPBV. L'installation approuvée reçoit un Permis d'Établissement de produits biologiques vétérinaires. Cette installation, ses dossiers de production et autres documents connexes font l'objet d'inspections périodiques visant à vérifier leur conformité au règlement.

B. Permis de fabrication de produits biologiques vétérinaires

La fabrication de produits biologiques vétérinaires est autorisée en vertu d'un Permis de fabrication de produits biologiques vétérinaires (pour les produits fabriqués au Canada) ou d'un Permis d'importation de produits biologiques vétérinaires (pour les produits fabriqués à l'étranger), délivré par le Ministre. Au moment du développement d'un vaccin prototype, le personnel responsable de la réglementation chez le fabricant monte le dossier pour l'obtention du permis de fabrication, qui doit contenir le protocole de production du produit, les documents relatifs à l'étiquetage, et les données justificatives, tel que décrit ci-dessous.

i) Protocole de production du produit

Ce document détaillé décrit les méthodes de fabrication et les méthodes d'épreuve. Il s'agit en somme d'un contrat dans lequel le fabricant précise comment le produit sera fabriqué et mis à l'épreuve de façon régulière. Le protocole de production du produit, divisé en six parties, comprend les informations suivantes :

(I) microorganisme(s), source, antécédents d'isolement et de repiquage, souches présentes et proportion de chaque souche présente; (II) conditions de culture, composition des milieux et conditions d'entreposage; (III) méthode de récolte du ou des microorganismes; (IV) description de l'assemblage de la série; (V) épreuves du produit fini et critères de l'analyse de la pureté, de la puissance, de l'innocuité et de l'efficacité; (VI) recommandations sur l'étiquette (utilisation, voie d'administration et posologie) et mises en garde. Un énoncé de confidentialité pour protéger l'information commerciale est également fourni.

ii) Étiquetage

L'étiquette doit donner des informations indiquant le nom attribué ou scientifique du produit, son appellation commerciale, sa date de péremption, son numéro de série, la voie d'administration, la posologie, les recommandations d'usage, les mises en garde et le numéro d'établissement de la compagnie.

iii) Documentation et données justificatives

Des données doivent être fournies pour démontrer a) la pureté, b) la puissance, c) l'innocuité et d) l'efficacité du produit. Les recommandations figurant sur l'étiquette doivent se fonder sur les données fournies par le fabricant. La date de péremption doit être étayée par des études de stabilité pour le produit conservé à la température recommandée, et la puissance évaluée à la date de péremption. Il faut démontrer l'innocuité du produit pour l'environnement avant d'utiliser des microorganismes viraux vivants, bactériens ou recombinants vivants qui doivent être mis à l'épreuve hors confinement. Tel que stipulé dans l'Annexe 1, le fabricant doit fournir au CCPBV les renseignements requis qui lui permettront de prendre une décision et de préparer une évaluation environnementale. Ces renseignements sont semblables à ceux demandés dans les Summary Information Formats exigés par United States Department of Agriculture (6).

C. Vérification de la mise à l'épreuve pour la mise en marché de la série et de l'assurance de la qualité

Après l'examen du dossier du produit à la satisfaction du CCPBV, on demande au fabricant de fournir des échantillons des séries antérieures à la délivrance du permis, accompagnés des résultats des épreuves pour la mise en marché de la série, effectuées conformément aux données générales sur le produit. Ces échantillons font l'objet d'épreuves de confirmation au Laboratoire d'évaluation des produits biologiques (LEPB). Sous réserve de la conformité aux exigences de la délivrance du permis, le fabricant se voit alors délivrer un Permis de fabrication de produits biologiques vétérinaires pour le produit en question. Les séries antérieures à la délivrance du permis peuvent alors être relâchées par le CCPBV et vendues par le fabricant. Pour tout relâchement futur des séries du vaccin, le fabricant présente les résultats des épreuves de relâchement de la série au CCPBV, et les échantillons au LEPB aux fins d'épreuves de confirmation aléatoires. Ce processus permet au gouvernement d'exercer une surveillance du produit pour lequel un permis a été délivré.

D. Surveillance et contrôle de conformité postérieurs à la délivrance du permis

Le contrôle de conformité postérieur à la délivrance du permis se fait au moyen de la déclaration des réactions indésirables présumées et des autres plaintes émanant des consommateurs, et des enquêtes auxquelles elles donnent lieu, de même qu'au moyen de l'examen et de l'approbation du matériel publicitaire. Le Règlement sur la santé des animaux exige des fabricants qu'ils avisent le CCPBV des cas où l'on a signalé ou prouvé l'existence d'une anomalie importante dans l'innocuité, la puissance ou l'efficacité d'un produit biologique vétérinaire dans les 15 jours suivant la date de la divulgation de l'information (p. ex., une maladie soupçonnée d'être provoquée par un vaccin ou des décès survenus parmi les animaux vaccinés). On peut se procurer les lignes directrices relatives à la déclaration des réactions indésirables présumées auprès du CCPBV.

E. Importation de produits biologiques vétérinaires

Le Canada est épargné par un certain nombre de maladies des animaux et des poissons ayant une importante incidence économique. Le risque d'introduire ces maladies par l'intermédiaire de vaccins vétérinaires dans les populations d'animaux et de poissons au pays est élevé et fait l'objet d'une évaluation dans le cadre du processus de délivrance des permis d'importation. Pour importer un produit biologique au Canada, l'importateur doit obtenir un Permis d'importation de produits biologiques vétérinaires. Le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires délivre ces permis aux fins a) de la recherche et b) de la distribution commerciale et de la vente des produits biologiques vétérinaires. Un produit biologique vétérinaire fabriqué dans un pays étranger doit être homologué dans ce pays avant d'être importé au Canada.

Annexe 1. Renseignements requis du fabricant pour l'évaluation environnementale et l'approbation des épreuves en milieu réel des produits biologiques vétérinaires dérivés de la technologie de l'ADN recombinant.

  1. Introduction
    Renseignements généraux : informations sur les problèmes / action. Mesures proposées : objectifs, emplacement et protocole de l'expérience; le plan d'expérience doit comprendre le nombre d'animaux, une description des animaux, la posologie et la voie d'administration, la quantité totale de matériel soumis aux épreuves, la méthode d'élimination des déchets et de décontamination du site des épreuves.
  2. Caractéristiques moléculaires et biologiques des organismes parents et recombinants
    Identification de la source et de la souche de l'organisme parent; source, description et fonction du matériel génétique étranger; méthode utilisée pour la modification génétique; stabilité génétique, stabilité phénotypique, potentiel de recombinaison; éventail d'hôtes/spécificité, tropisme tissulaire et capacités d'excrétion et de propagation; comparaison des propriétés de l'organisme modifié et de celles de l'organisme parent; voie d'administration et de transmission.
  3. Innocuité pour les humains
    Cas antérieurs d'utilisation sûre; probabilité d'une exposition humaine et issues possibles; pathogénicité des microorganismes parents pour les humains; effet de la manipulation génétique sur la pathogénicité chez l'humain; risque associé à l'utilisation généralisée du vaccin.
  4. Innocuité pour les animaux
    Cas antérieurs d'utilisation sûre; devenir du vaccin dans les espèces cibles et non cibles; potentiel d'excrétion ou de propagation des animaux vaccinés aux animaux cibles et non cibles par contact; démonstration de la non-réversion à la virulence au moyen d'inoculations répétées sur des animaux; effets d'une surdose dans les espèces cibles et dans les espèces non cibles potentielles; innocuité relative comparativement aux vaccins classiques; ampleur de l'éventail d'hôtes et degré de mobilité du vecteur.
  5. Environnement touché
    Identification du site et détermination de sa taille, y compris les renseignements géographiques et environnementaux pertinents; considérations d'ordre écologique; ampleur de la dissémination dans l'environnement; persistance du vecteur dans l'environnement / impacts cumulatifs; ampleur de l'exposition aux espèces non cibles; comportement des microorganismes parents et du vecteur dans les espèces non cibles; risque d'infection des organismes invertébrés par le vecteur; facteurs physiques et chimiques susceptibles de perturber la survie, la reproduction et la dispersion du vecteur.
  6. Conséquences pour l'environnement
    Analyse des problèmes, des avantages et des dangers potentiels; comparaison des avantages et des problèmes que présente le vaccin expérimental à ceux des produits homologués.
  7. Mesures d'atténuation
    Analyse de la sécurité des travailleurs; manipulation du vaccin; manipulation des animaux vaccinés ou exposés.
  8. Surveillance
    Analyse des méthodes de surveillance générale et spécifique visant à déterminer l'exposition aux espèces cibles et non cibles.
  9. Conclusions et résumé
  10. Références
    Énumérer toutes les références citées ou utilisées; inclure les communications personnelles.
  11. Annexes
    Tableaux, figures, plans de l'emplacement des épreuves en milieu réel et autres rapports.

Références

  1. Sommaire des exigences et des lignes directrices sur les produits biologiques vétérinaires au Canada, Centre canadien des produits biologiques vétérinaires, Agence canadienne d'inspection des aliments, 59 Camelot Drive, Ottawa (Ontario) Canada (1995).
  2. Gifford, G.A. (1992), Licensing requirements for fish vaccines in Canada, Bull. Aquacul. Assoc. Canada, 92-1, 61-63.
  3. Silva, S.V.P.S., Samagh, B.S., Morley, R.S. (1995), Risk analysis for veterinary biologicals released into the environment, Rev. Sci. Tech. Off. Int. Epiz. 14(40), 1043-1059.
  4. Agence de santé publique du Canada (ASPC) Lignes directrices en matière de biosécurité en laboratoire.
  5. Manuel sur le soin et l'utilisation des animaux d'expérimentation, Conseil canadien de protection des animaux, 1000 rue Slater, pièce 151, Ottawa (Ontario) Canada K1P 5H3.
  6. Gay, C.J., Roth, H.J. Confirming the safety characteristics of recombinant vectors used in veterinary medicine: A regulatory perspective, in Brown F (ed): Recombinant Vectors in Vaccine Development. Dev Biol Stand. Basel, Karger, 1994, vol 82, pp 93-105.