Évaluation environnementale (ÉE) pour la délivrance des permis canadiens de Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc. : Vaccin contre Salmonella choleraesuis et contre Salmonella typhimurium, culture vivante avirulente

Mars 2016

La présente évaluation environnementale a été préparée et révisée par le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA). L'information qu'elle renferme était pertinente au moment de sa préparation. Il se peut que la situation ait changé depuis. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser au CCPBV.

Table des matières

Sommaire

Le vaccin contre Salmonella choleraesuis et contre Salmonella typhimurium, culture vivante avirulente (nom commercial : Enterisol Salmonella T/C) est composé d'une souche vivante de Salmonella choleraesuis provenant de la même souche mère que les vaccins qui sont homologués au Canada, Enterisol SC-54 et Enterisol SC-54 FF, en plus d'une souche vivante de Salmonella typhimurium qui est évaluée dans ce document. On recommande d'utiliser la forme orale du vaccin chez des porcs en santé et sensibles âgés d'au moins deux semaines pour aider à prévenir la maladie causée par Salmonella choleraesuis et Salmonella typhimurium. Le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires de l'Agence canadienne d'inspection des aliments a évalué ce vaccin en vue de son homologation au Canada. Conformément aux exigences régissant l'homologation de ce produit au Canada, une évaluation environnementale a été effectuée et un document public contenant de l'information sur les éléments suivants a été rédigé : caractéristiques biologiques de l'organisme vivant modifié, innocuité pour les animaux visés et les animaux non visés, innocuité pour l'humain, considérations environnementales et mesures d'atténuation du risque.

1. Introduction

1.1 Mesure proposée : L'homologation des produits biologiques vétérinaires en vue de leur utilisation au Canada relève du Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA). Le CCPBV est habilité à réglementer les produits biologiques vétérinaires au Canada en vertu de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux. Tout produit biologique vétérinaire fabriqué, vendu ou présenté en vue d'une utilisation au Canada doit satisfaire aux exigences de l'ACIA en matière d'innocuité, de pureté, de puissance et d'efficacité. Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée a présenté le vaccin suivant en vue de son homologation au Canada :

  • le vaccin contre Salmonella choleraesuis et contre Salmonella typhimurium, culture vivante avirulente (Enterisol Salmonella T/C), dossier du CCPBV 880VB/S10.0/B8.2, Code de produit du USDA 19A2.00;
  • le vaccin contre Salmonella choleraesuis et contre Salmonella typhimurium, forme congelée de la culture vivante avirulente (Enterisol Salmonella T/C FF), dossier du CCPBV 880VB/S10.1/B8.2, Code de produit du USDA 19A2.01.

L'évaluation environnementale a été réalisée par le CCPBV dans le cadre de l'évaluation globale de la forme lyophilisée et de la forme congelée de ce vaccin contre Salmonella typhimurium en vue de son homologation au Canada.

1.2 Contexte : Le vaccin contre Salmonella choleraesuis et Salmonella typhimurium (SC et ST), culture vivante avirulente est fabriqué par Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc. (BIVI), permis d'établissement de produits biologiques vétérinaires des États-Unis no 124, est actuellement homologué aux États-Unis (É.-U.) sous sa forme lyophilisée et sous sa forme congelée. Ce vaccin est composé d'une souche vivante de Salmonella choleraesuis (SC) provenant de la même souche mère que les vaccins Enterisol SC-54 et Enterisol SC-54 FF et d'une souche vivante de Salmonella typhimurium (ST), Salmonella enterica enterica sérotype Typhimurium, qui est évaluée dans ce document. On recommande d'utiliser la forme orale du vaccin chez des porcs en santé âgés d'au moins deux semaines pour aider à prévenir la maladie causée par SC et ST.
Le vaccin a été acheté d'IDT GmbH, en Allemagne, qui a utilisé la souche mère dans sa gamme de vaccins ZOOSALORAL destinée aux porcs et aux poulets.

2. Objectif et nécessité de la mesure proposée

Il existe des vaccins contre SC dont l'usage chez les porcs est homologué. Par contre, il n'y a pas de vaccin disponible contre ST que l'on peut utiliser chez les porcs.

2.1 Importance : L'étiquetage de ces vaccins vivants contre SC et ST indique que le produit est recommandé pour la vaccination des porcs en santé âgés d'au moins deux semaines pour aider à prévenir la maladie causée par SC et ST.

2.2 Justification : Le CCPBV évalue les demandes d'homologation de produits biologiques vétérinaires en vertu de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux. Les critères d'homologation généraux sont les suivants : a) le produit doit être pur, sûr, puissant et efficace; b) les composants du vaccin doivent être adaptés aux caractéristiques de la maladie au Canada; c) un produit étranger doit être homologué dans son pays d'origine; et d) le produit doit être fabriqué et vérifié conformément aux « bonnes pratiques de fabrication » généralement reconnues. Les vaccins susnommés, fabriqués aux É.-U., remplissent ces critères; le CCPBV a donc entrepris de les évaluer en vue de leur homologation.

3. Options possibles

Les deux mesures envisagées sont de a) délivrer un Permis pour l'importation de produits biologiques vétérinaires à Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée pour l'importation de ces vaccins contre SC et ST, si ces vaccins satisfont à toutes les exigences d'homologation; ou de b) ne pas délivrer de Permis pour l'importation de produits biologiques vétérinaires pour ces vaccins, parce qu'ils ne satisfont pas aux exigences d'homologation.

4. Caractéristiques biologiques des organismes parentaux et de l'organisme vaccinal

4.1 Identification, provenance et souches des organismes parentaux : La souche parentale de ST est une souche ST de type sauvage d'abord isolée en Allemagne.

4.2 Description et fonction des changements atténuants : Cette information est conservée dans les dossiers du CCPBV. La souche atténuée est moins compétitive que la souche parentale, et elle a une capacité de survie réduite dans l'environnement.

4.3 Méthode d'atténuation : La souche vaccinale de ST a été conçue en Allemagne, à l'Université de Leipzig à l'aide de la mutagenèse chimique.

4.4 Stabilité phénotypique de l'organisme vaccinal : Le fabricant actuel, BIVI, aux É.-U., a acheté la souche d'IDT GmbH, en Allemagne. Il a reçu l'information suivante d'IDT GmbH :
La souche vaccinale se distingue de la souche parentale à l'aide de la chromatographie en phase gazeuse. On peut également utiliser l'analyse plasmidique, le ribotypage, le typage IS200 et l'analyse par macrorestriction (Schwarz S. et B. liebisch. 1994; Schwarz S. et al., 1995).
Les taux de réversion pour la souche vaccinale sont demeurés inchangés après 10 inoculations séquentielles in vitro.

4.5 Transfert horizontal de gènes et possibilités de recombinaison : La souche vaccinale ne contient aucun nouveau gène.

ST peut acquérir des gènes à l'aide du transfert horizontal de gènes et environ un quart de l'ensemble du génome de ST a été introduit de cette manière (Porwollik et McClelland, 2003). Puisque la capacité de survie du vaccin est faible, on s'attend à ce qu'il meure après une courte période de temps et on ne s'attend pas à ce qui acquière des gènes de virulence ou de résistance et persiste en tant que souche ayant une virulence accrue. Les données d'IDT GmbH n'apportent aucune preuve de transfert des plasmides entre le champ et les souches vaccinales au cours d'une période de 22 mois chez des populations de poulets sur lesquels on a utilisé le vaccin ZOOSALORAL H.

4.6 Gamme d'hôtes, particularités, tropisme tissulaire et possibilité de propagation/d'excrétion virale : La souche de type sauvage peut infecter les humains, les animaux domestiques et sauvages ainsi que les oiseaux, causant une maladie. Elle a un tropisme tissulaire pour le petit et le gros intestins. L'excrétion est intermittente, mais prolongée; « lorsqu'un porc est infecté par Salmonella, il portera cette bactérie et l'excrétera de manière intermittente en faible nombre tout au long de sa vie (Verbrugghe et al., 2011). » « On estime que de 5 % à 30 % des porcs en finition infectés originalement peuvent toujours excréter Salmonella à la fin de la période de finition, et ce pourcentage peut doubler en périodes de stress, par exemple pendant le transport et dans les installations d'attente (Berends et al., 1996). »

La souche du vaccin possède une gamme d'hôte et on s'attend à ce que le tropisme tissulaire soit identique, tout en s'attendant à ce que sa capacité de propagation et d'excrétion soit plus faible. Dans une étude de propagation et de transmission au cours de laquelle on a administré à 33 porcs âgés de deux semaines l'organisme vaccinal et que l'on a observée quotidiennement, on a remarqué une absence de signes cliniques. Il y a eu un certain nombre de cultures positives provenant de chacun des organes prélevés, indiquant que l'organisme vaccinal est invasif. Les porcs vaccinés ont excrété de manière intermittente jusqu'au 28e jour suivant la vaccination. On n'a observé aucune excrétion après le 31e jour. On n'a pas cultivé l'organisme à partir d'écouvillons fécaux provenant des porcs sentinelles hébergés avec les porcs infectés. Par contre, on a utilisé peu de porcs sentinelles (pas plus de six en tout temps).

4.7 Comparaison des propriétés des organismes vaccinaux et des organismes parentaux : La souche atténuée est moins compétitive et a moins de moyens que la souche parentale pour survivre dans l'environnement.

4.8 Voie d'administration/de transmission : Administration par voie orale, soit à l'aide d'une dose individuelle, soit diluée dans de l'eau potable.

5. Innocuité pour l'humain

Ce vaccin n'a jamais été administré à des humains. Il n'existe aucun risque connu pour la santé humaine provenant de la consommation de la viande provenant d'animaux vaccinés ou de l'administration du vaccin et de la manipulation des déchets engendrés par les vaccins. On a demandé l'opinion de Santé Canada, et, par conséquent, en ce qui concerne les mentions sur l'étiquette au sujet de l'innocuité pour les humains pendant la manipulation des vaccins, on y a ajouté la vaccination et les déchets sur les étiquettes à titre préventif.

5.1 Données antérieures sur l'innocuité : La souche du vaccin est utilisée dans les vaccins ZOOSALORAL R et ZOOSALORAL H homologués en Allemagne par IDT GmbH depuis plus de 20 ans, et il n'y a eu aucun signalement de problèmes concernant l'innocuité pour les humains.
Les deux formes de vaccin qui sont actuellement examinées sont homologuées aux États-Unis depuis juillet 2014. Les infections à ST chez les humains ne sont pas courantes et l'utilisation de ce vaccin pourrait faire diminuer l'incidence de ces cas, jusqu'à un certain point.

5.2 Risque d'exposition pour l'humain : En ce qui a trait à la consommation de viande provenant d'animaux vaccinés, les risques sont faibles puisque l'on observe une période de sevrage.
Les vétérinaires et les travailleurs de la ferme seront exposés à la souche vaccinale pendant l'administration du vaccin et aussi par contact direct avec les animaux vaccinés et leurs fèces.

5.3 Conséquences possibles de l'exposition chez l'humain : Il n'y a pas de risque connu pour les humains et la souche vaccinale est moins invasive et persistante que la souche parentale lorsqu'on l'injecte aux porcs. L'étiquette comporte certaines mentions à propos des mesures de précaution afin de réduire au minimum l'exposition.

5.4 Pathogénicité pour l'humain des microorganismes parentaux : Les microorganismes parentaux sont pathogènes pour les humains.

5.5 Effet de l'atténuation sur la pathogénicité chez l'humain : On s'attend à ce que la pathogénicité diminue. Les vaccins qui utilisent la même souche mère ont été utilisés chez les bovins en Allemagne pendant plus de 20 ans.

5.6 Risques associés à l'utilisation généralisée du vaccin : Aucun risque d'indiqué en raison de la faible capacité de survie de la souche vaccinale.

6. Innocuité pour l'animal

6.1 Données antérieures sur l'innocuité : La souche vaccinale est utilisée dans les vaccins ZOOSALORAL R et ZOOSALORAL H est homologuée en Allemagne par IDT GmbH et elle est utilisée depuis plus de 20 ans.

6.2 Devenir du vaccin chez les espèces visées et non visées :
Animaux visés : L'organisme vaccinal est excrété de manière intermittente pendant au moins quatre semaines et il y a un risque de propagation.

Au cours de l'étude de propagation et de transmission de BIVI, on a obtenu un certain nombre de cultures positives provenant de chaque organe prélevé, indiquant que l'organisme vaccinal est invasif. Les porcs vaccinés ont excrété de manière intermittente jusqu'au 28e jour suivant la vaccination.

Animaux non visés : BIVI a effectué l'étude 2012251 au cours de laquelle on a administré une dose du vaccin contre SC et ST à des rats, des souris et des poulets comparable à la dose commerciale prévue pour les porcs et ces animaux ont été évalués pendant 14 jours. L'excrétion et la colonisation des organes étaient minimes.

Dans une étude sur les poulets, un vaccin utilisant cette souche mère est demeuré avirulent et auxotrophique pendant cinq inoculations chez des poussins âgés d'une journée, résultats obtenus à l'aide d'organismes récupérés dans le foie d'un poussin au cours de l'inoculation précédente (Schwarz S. et al., 1995).

6.3 Risque d'excrétion et/ou de propagation par suite de contacts entre les animaux vaccinés et les animaux visés et non visés : L'organisme vaccinal est excrété de manière intermittente pendant au moins quatre semaines et il existe un risque de propagation. Dans l'étude de propagation et de transmission effectuée par BIVI, on a administré l'organisme vaccinal à 33 porcs âgés de deux semaines. Les porcs vaccinés ont excrété de manière intermittente jusqu'au 28e jour suivant la vaccination, mais on n'a observé aucune excrétion après le 31e jour. On n'a pas cultivé l'organisme à partir d'écouvillons fécaux provenant des porcs sentinelles hébergés avec les porcs infectés. Par contre, on a utilisé peu de porcs sentinelles (pas plus de six en tout temps).

Au cours de l'étude de réversion de la virulence de BIVI, on n'a observé aucun signe clinique au cours de la première inoculation chez les porcs. Il a été impossible de récupérer les organismes vaccinaux au cours de la deuxième réinoculation ainsi que pendant la répétition de la réinoculation.

6.4 Réversion de la virulence par suite de la réinoculation chez les animaux : Au cours de l'étude de réversion de la virulence no 6131-1311-10P-024 ST sur la souche mère, on n'a observé aucun signe clinique au cours de la première inoculation chez les porcs. Il a été impossible de récupérer les organismes vaccinaux au cours de la deuxième réinoculation et pendant la répétition de la réinoculation.

Dans une publication de Schwartz et al. de 1995, l'auteur, qui a utilisé le vaccin Zoosaloral, a démontré qu'il n'y avait pas de réversion de la virulence chez l'organisme vaccinal après cinq inoculations chez des poussins âgés d'une journée.

6.5 Effet du vaccin chez les espèces visées et non visées :
Animaux visés : Dans une étude de propagation et de transmission de BIVI au cours de laquelle on a administré à 33 porcs âgés de deux semaines l'organisme vaccinal et que l'on a observée quotidiennement, on a remarqué une absence de signes cliniques. Il y a eu un certain nombre de cultures positives provenant de chacun des organes prélevés, indiquant que l'organisme vaccinal est invasif. Les porcs vaccinés ont excrété de manière intermittente jusqu'au 28e jour suivant la vaccination, mais on n'a observé aucune excrétion après le 31e jour.

Animaux non visés : BIVI a effectué l'étude 2012251 au cours de laquelle on a administré une dose du vaccin contre SC et ST, culture vivante avirulente, à des rats, des souris et des poulets comparable à la dose commerciale prévue pour les porcs et ces animaux ont été évalués pendant 14 jours. L'exposition au vaccin n'a entraîné aucune réaction indésirable. L'excrétion et la colonisation des organes étaient minimes. On n'a signalé aucune lésion chez les rats et les souris, et seulement un poulet présentait une légère hyperémie au niveau du colon au cours de la nécropsie.

6.6 Étendue de la gamme d'hôtes de l'organisme atténué : On s'attend à ce que la gamme d'hôtes soit aussi large que pour l'organisme parental. On s'attend à ce que la propagation soit limitée en raison de la faible capacité de survie et de la capacité réduite de concurrencer les organismes de type sauvage.

7. Environnement touché

7.1 Étendue du rejet dans l'environnement : L'organisme vaccinal est excrété de manière intermittente pendant au moins quatre semaines.

7.2 Persistance de l'organisme vaccinal dans l'environnement et répercussions cumulatives : La persistance environnementale de la souche atténuée est grandement réduite par rapport à la souche parentale.

7.3 Degré d'exposition des espèces non visées : Pour les souris, on s'attend à ce que l'exposition soit faible et allant d'inexistante à faible pour les autres animaux.

7.4 Comportement des microorganismes parentaux et de l'organisme vaccinal chez les espèces non visées : L'organisme parental est pathogène chez de nombreuses espèces animales, y compris les rongeurs, les oiseaux et les humains.
On ne s'attend pas à ce que l'organisme vaccinal soit virulent. BIVI a démontré l'innocuité chez les animaux non visés en administrant l'organisme vaccinal à des souris, des rats et des poulets.
Les études effectuées en Allemagne ont été résumées, mais elles n'ont pas été présentées. Ces sommaires comprennent 10 inoculations chez les souris, cinq inoculations chez les porcs et une étude sur les poulets effectuée sur une période de 22 mois.

8. Conséquences pour l'environnement

8.1 Risques et avantages : On a démontré l'innocuité de ce vaccin chez les animaux visés et non visés. Les avantages du vaccin sont sa capacité à prévenir l'infection par SC et par ST de type sauvage pathogénique.

8.2 Innocuité relative par comparaison aux autres vaccins : Il n'y a pas de vaccin contre ST d'homologué pour utilisation chez les porcs au Canada.

9. Mesures d'atténuation

9.1 Sécurité du personnel : Le vaccin sera fabriqué dans les installations de BIVI, un établissement de produits biologiques vétérinaires homologué par le département de l'Agriculture des États-Unis (USDA). Les personnes qui utilisent le vaccin dans le cadre de leur travail, comme le personnel dans les installations de production, les vétérinaires, les techniciens en santé animale ou les producteurs de volaille peuvent être exposés à l'organisme vaccinal vivant. On ne s'attend pas à ce que l'organisme vaccinal soit pathogène.

9.2 Manipulation des animaux vaccinés ou exposés :
On a ajouté les énoncés suivants à l'étiquette à titre de précaution.

  • Il n'y a aucun risque connu au niveau de l'innocuité pour les humains, mais les travailleurs devraient utiliser de l'équipement de protection (gants, masques) lorsqu'ils manipulent le vaccin pendant l'administration et pendant la manipulation des déchets de ferme.
  • On devrait prendre des mesures pour éviter l'exposition accidentelle des personnes immunodéprimées ou vulnérables.
  • On devrait respecter à la lettre les règlements municipaux et provinciaux, ainsi que les pratiques de gestion exemplaires afin d'éliminer de manière appropriée les déchets provenant des porcs vaccinés.

10. Surveillance

10.1 Mesures d'ordre général : Conformément à la réglementation visant l'homologation des vaccins au Canada, les fabricants doivent informer l'ACIA de toute réaction indésirable importante soupçonnée au cours des 15 jours suivants le signalement d'une telle réaction par un propriétaire ou un vétérinaire. Les vétérinaires peuvent également signaler directement à l'ACIA les cas de réaction indésirable soupçonnée. Si le CCPBV reçoit une plainte relative à une réaction indésirable, il demande au fabricant de mener une enquête et de préparer un rapport à l'intention de l'ACIA et du vétérinaire qui s'occupe de l'animal. Si le problème est résolu à la satisfaction du vétérinaire ou du client, le CCPBV n'exige habituellement aucune autre mesure. Cependant, si les résultats de l'enquête ne sont pas satisfaisants, le CCPBV peut prendre des mesures réglementaires, lesquelles peuvent comprendre, selon le cas, des études d'innocuité supplémentaires, la suspension temporaire de la vente du produit ou son retrait du marché.

10.2 Mesures visant les humains : On ne procédera à aucune surveillance particulière de l'innocuité du produit à l'égard des humains. On a ajouté des énoncés concernant les précautions supplémentaires à prendre à l'égard des humains et on devrait les respecter.

10.3 Mesures visant les animaux : Les vétérinaires, les vaccinateurs et les fabricants doivent signaler toute réaction indésirable soupçonnée au CCPBV au moyen du Formulaire CFIA/ACIA 2205 – Déclaration des évènements indésirables soupçonnés à l'égard des produits biologiques vétérinaires.

11. Experts et personnes-ressources

Fabricant : Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc. (BIVI)
Importateur : Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée

12. Conclusion et mesures mises en œuvre

À la lumière des résultats de notre évaluation des renseignements disponibles, le CCPBV conclut que l'importation et l'utilisation du vaccin contre Salmonella choleraesuis et Salmonella typhimurium, culture vivante avirulente (Enterisol Salmonella T/C), au Canada ne devraient pas avoir d'effet indésirable important sur l'environnement, si le produit est fabriqué et testé conformément au protocole de production approuvé et utilisé selon les indications figurant sur l'étiquette.

À la lumière des résultats de la présente évaluation et une fois le processus d'homologation terminé, le permis pour l'importation de produits biologiques vétérinaires détenu par Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée pourrait être modifié de façon à permettre l'importation et la distribution des produits suivants au Canada :

Vaccin contre Salmonella choleraesuis et Salmonella typhimurium, culture vivante avirulente (Enterisol Salmonella T/C), Code de produit du USDA 19A2.01., dossier du CCPBV 880VB/S10.1/B8.2. et  Vaccin contre Salmonella choleraesuis et Salmonella typhimurium, culture vivante avirulente, forme congelée (Enterisol Salmonella T/C FF), Code de produit du USDA 19A2.01., dossier du CCPBV 880VB/S10.1/B8.2.

Toutes les séries de ce produit doivent être mises en circulation par le USDA avant qu'elles soient importées au Canada. Toutes les conditions précisées dans le permis d'importation de produits biologiques vétérinaires doivent être respectées lors de l'importation et la vente de ce produit.

13. Références

Format d'information sommaire pour les produits biologiques vétérinaires vivants conventionnels (12/19/2013), Salmonella typhimurium. Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc. (Est. No. 124).

Ahmer B.M.M., M. Tran et F. Heffron, 1999. « The virulence plasmid of Salmonella Typhimurium is self-transmissible » dans J. Bacteriol. vol 181 (4): 1364-1368.

Berends B.R. et al., 1996 Identification and quantification of risk factors in animal management and transport regarding Salmonella spp. in pigs. dans Intl J of Food Microbiol vol 30 (1–2): 37–53.

Marcus S.L. et al., 2000. « Salmonella pathogenicity islands: Big virulence in small packages » dans Microbes Infect. vol 2 (2): 145-156.

Porwollick S. et M. McClelland, 2003. « Lateral gene transfer in Salmonella. » dans Microbes Infect. vol 5 (11): 977-89.

Schwarz S. et B. Liebisch, 1994 « Use of ribotyping, IS200 typing and plasmid analysis for the identification of Salmonella enterica subsp. Enterica serovar Typhimurium vaccine strain Zoosaloral H and its differentiation from wild type strains of the same serovar. » dans Zbl. Bakt. 281, 442-450.

Schwarz S. et al., 1995 (traduit de l'allemand) « The complex characterization of salmonella strains for live vaccines – using an auxotrophic S. Typhimurium mutant as an example. » dans Tierarztl. Umschau 50, 832-843.

Verbrugghe E. et al., 2011. Vet Res « Stress induced Salmonella Typhimurium recrudescence in pigs coincides with cortisol induced increased intracellular proliferation in macrophages. » dans Vet Res 42(1): 118.

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