Évaluation environnementale - Vaccin contre la fièvre de la Vallée du Rift à virus vivant modifié (Non homologué au Canada ni aux É-U)

Pour diffusion publique

Le 1er février 2013

La présente évaluation environnementale a été préparée et révisée par le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA). L'information qu'elle renferme était pertinente au moment de sa préparation. Il se peut que la situation ait changé depuis. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser au CCPBV.

1. Introduction

1.1 Objectifs des mesures proposées

La division Santé animale de Pfizer a présenté une demande visant l'homologation au Canada et aux É-U du vaccin suivant :
Vaccin contre la fièvre de la Vallée du Rift à virus vivant modifié (non homologué au Canada ni aux É-U)

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) n'a jamais été détectée au Canada. Cette maladie appartient à la catégorie des maladies à déclaration obligatoire selon la Loi sur la santé des animaux, et l'ACIA est responsable de la prévention, du contrôle et de l'éradication de cette maladie au Canada. La maladie pourrait être une menace au Canada en raison de l'augmentation des déplacements et des échanges commerciaux. L'homologation des produits biologiques vétérinaires en vue de leur utilisation au Canada relève du CCPBV de l'ACIA. On envisage l'homologation conditionnelle de ce vaccin afin que l'ACIA dispose d'un moyen supplémentaire pour lutter contre la maladie en cas d'éclosion au pays. Le vaccin ne sera pas mis sur le marché au Canada lorsque les exigences relatives à l'homologation conditionnelle du vaccin auront été remplies. Dans le cadre de ces exigences, la société doit mener une étude d'innocuité sur le terrain. Les données de cette étude seront aussi examinées par le Centre des produits biologiques vétérinaires du département de l'Agriculture des États-Unis (USDA-CVB, United States Department of Agriculture - Center for Veterinary Biologics) en vue de l'homologation du produit aux É-U. Cette évaluation environnementale a été réalisée par le CCPBV. Elle vise à déterminer la faisabilité d'une étude d'innocuité sur le terrain au Canada et fait partie de l'évaluation globale en vue de l'homologation du vaccin. Le présent document renferme des renseignements sur le vaccin, l'innocuité pour l'animal, l'innocuité pour l'humain, l'étude d'innocuité sur le terrain proposée ainsi que sur d'autres aspects environnementaux liés à l'utilisation du vaccin au Canada. Ces renseignements sont fondés sur la documentation publiée et sur divers rapports d'étude non publiés présentés par la division Santé animale de Pfizer en appui à l'homologation du produit.

1.2 Contexte – Renseignements sur le problème et la mesure proposée

Le virus de la FVR est un microorganisme pathogène qui est transmis par un insecte et qui cause une maladie chez les bovins et d'autres animaux d'élevage. Le virus de la FVR appartient au genre Phlebovirus et se caractérise par un génome à ARN constitué de trois segments (S : small, M : medium et L : large). La virulence de la fièvre de la Vallée du Rift est décrite en détail par Swanepoel et Coetzer dans un chapitre du volume 1 de Infectious Diseases of Livestock with Special Reference to Southern Africa vol.1. En résumé, la FVR est une maladie aiguë touchant les animaux d'élevage en Afrique et à Madagascar. Elle est transmise par les moustiques et se caractérise par une hépatite nécrosante et un état hémorragique. Les symptômes sont souvent légers ou subcliniques. C'est chez les moutons, les bovins et les chèvres que la maladie est la plus grave; elle entraîne un taux élevé d'avortements et une forte mortalité chez les animaux nouveau-nés. La FVR peut aussi toucher les humains et se manifeste habituellement par des symptômes grippaux légers ou modérés. Un faible pourcentage des humains infectés présentent des complications graves, dont des lésions oculaires, une encéphalite et une maladie hémorragique.

La division Santé animale de Pfizer a mis au point un vaccin à virus vivant modifié contre la fièvre de la Vallée du Rift issu d'une souche atténuée. La société a présenté une demande d'homologation de ce vaccin aux É-U et au Canada en vue d'une utilisation par la réserve américaine de produits vétérinaires (NVS, National Veterinary Stockpile) du USDA et par l'ACIA en cas d'urgence.

1.3 Étude proposée – Innocuité sur le terrain d'un vaccin contre la fièvre de la Vallée du Rift

La division Santé animale de Pfizer a proposé de mener une étude sur le terrain pour démontrer que son vaccin vivant modifié contre la fièvre de la Vallée du Rift est sécuritaire lorsqu'il est administré aux bovins, dont les jeunes veaux (trois mois), dans des conditions de terrain représentatives. Il s'agit là d'une exigence à satisfaire pour obtenir l'homologation conditionnelle de ce vaccin au Canada et aux É-U.

La société a présenté le protocole de l'étude d'innocuité sur le terrain, lequel a été examiné et approuvé par le CCPBV. L'étude d'innocuité proposée sera réalisée dans un parc d'engraissement commercial au Canada.

2. Objectif et besoin de la mise au point du vaccin contre la FVR

2.1 Importance

Le vaccin vivant modifié contre la fièvre de la Vallée du Rift (non homologué au Canada ni aux É-U) est mis au point pour aider à lutter contre la fièvre de la Vallée du Rift, une maladie transmise par des moustiques. Il s'agit d'une zoonose actuellement exotique aux É-U et au Canada dont l'agent figure sur la liste des agents sélectionnés du département de la Sécurité intérieure (DHS, Department of Homeland Security) des É-U. Il est prévu qu'un stock de vaccins sera conservé dans la réserve du USDA en cas d'éclosion de fièvre de la Vallée du Rift aux É-U ou au Canada. Le vaccin pourrait être vendu ou distribué en vertu d'un permis d'exportation ou d'un permis de fabrication du USDA dans les autres marchés, pays ou régions où la fièvre de la Vallée du Rift est endémique ou qui sont aux prises avec une éclosion de cette maladie.

2.2 Justification

Dans le cadre de son processus d'homologation du produit, le USDA-CVB exige que des études d'innocuité soient menées chez les animaux hôtes dans des conditions d'utilisation sur le terrain pour que soient détectés les différents types d'événements indésirables qui ne peuvent survenir que dans de telles conditions d'utilisation. Le CCPBV de l'ACIA a également accepté de participer à l'examen de ce vaccin. L'étude d'innocuité réalisée sur le terrain en appui à l'homologation du vaccin évaluera 600 animaux, 300 aux É-U et 300 au Canada.

3. Options possibles

3.1 Choix possibles et leur valeur scientifique relative

Outre la souche atténuée du vaccin, Clone 13 et Smithburn sont aussi des souches vaccinales contre la FVR dont l'utilisation est homologuée en Afrique et qui pourraient être en cours d'évaluation dans d'autres pays, Clone 13 étant celle qui est le plus souvent citée (von Teichman et coll. 2011).

Le compte rendu de la conférence RVF vaccine Development, Progress and Constraints (Vaccin contre la FVR : mise au point, progrès et contraintes) de Kortekaas et al. (2011) peut être consulté sur le site Web du CDC.

Dans ce compte rendu, on peut y lire qu'il existe depuis un certain temps deux vaccins pour lutter contre la FVR chez les animaux d'élevage. Le premier est issu de la souche vivante atténuée Smithburn. Bien que ce vaccin soit bon marché et qu'il confère une immunité de longue durée après une seule dose, il ne peut être administré aux animaux nouveau-nés ou en gestation à cause de sa virulence résiduelle. L'autre vaccin, solution de rechange sécuritaire, est tiré d'un virus entier inactivé. Cependant, pour une immunité optimale, il faut administrer une dose de rappel et répéter la vaccination chaque année. Les inconvénients de ces vaccins classiques expliquent pourquoi il est nécessaire de mettre au point des vaccins de nouvelle génération contre la FVR.

Les participants à l'atelier ont convenu que les nouveaux vaccins doivent être économiques et conférer rapidement une immunité de longue durée après une seule vaccination et que l'administration doit être sécuritaire quel que soit l'état physiologique de l'animal. Il serait avantageux de pouvoir administrer le vaccin sans utiliser d'aiguilles, surtout si on ne peut établir avec certitude que le virus ne circule pas et que la réutilisation des aiguilles risque de favoriser la propagation. Il serait utile que les nouveaux vaccins permettent de différencier les animaux infectés de ceux qui sont vaccinés au moyen d'un essai discriminatoire.

Les candidats vaccins vivants atténués dont il a été question durant la réunion étaient le vaccin MP-12, un vaccin issu d'un virus recombiné de la FVR qui possède des délétions dans deux des trois segments du génome et le vaccin Clone 13. Les données présentées durant l'atelier sur les vaccins donnent à penser que les trois candidats vaccins vivants atténués sont fortement immunogènes et sécuritaires chez les brebis durant le premier trimestre de gestation, et que le vaccin MP-12 est immunogène et candidat pour la vaccination humaine. Le vaccin Clone 13 a récemment été enregistré et mis sur le marché en Afrique du Sud; les autres vaccins vivants atténués pourraient aussi être commercialisés dans la prochaine décennie. De pair avec ces vaccins, des épreuves ELISA sur des protéines non structurales pourraient être utilisées comme stratégie de différenciation entre les animaux infectés et les animaux vaccinés.

3.2 Critères de sélection et justification

Étant donné que la souche utilisée pour préparer ce vaccin est la seule qui ne soit pas actuellement visée par les exigences américaines s'appliquant aux agents sélectionnés, il s'agit de la souche de choix pour la mise au point initiale d'un vaccin contre la FVR, et le département de la Sécurité intérieure des É-U l'a précisé dans son appel d'offres pour l'homologation. Des études d'innocuité sur le terrain doivent être faites chez des animaux hôtes avant l'homologation. Les évaluateurs du CVB et du CCPBV ont convenu du nombre d'animaux à évaluer et du lieu où se dérouleront ces études aux É-U et au Canada.

4. Caractéristiques moléculaires et biologiques des organismes parentaux et recombinés

4.1 Identification, provenance et souches des organismes parentaux

La souche parentale du virus de la FVR utilisée pour le vaccin atténué a été initialement obtenue par Caplen et coll. (1985). Les précisions sur sa propagation ultérieure, sa pureté et sa caractérisation génétique ont été examinées par le CCPBV.

4.2 Provenance, description et fonction du matériel génétique étranger

Le vaccin est tiré d'une souche atténuée. Par conséquent, il n'est pas issu de la biotechnologie et est considéré comme un vaccin à virus vivant modifié classique.

4.3 Méthode de modification génétique

La souche vaccinale n'est pas génétiquement modifiée. Le procédé d'atténuation du virus et de préparation de la souche mère a été examiné par le CCPBV. La souche virale mère (SVM) de la FVR a été créée par l'Institut de recherche médicale sur les maladies infectieuses de l'armée américaine (USAMRIID, United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases). Pfizer a obtenu le virus sous forme de stock congelé et l'a utilisé pour créer la SVM, laquelle a subi des essais satisfaisants au Laboratoire de contrôle biologique (Biological Control Laboratory) de Pfizer, conformément au titre 9 du CFR et aux exigences des normes de l'Union européenne. Le USDA-CVB a aussi testé la SVM et a confirmé le 27 mai 2011 qu'elle était satisfaisante. Le CVB a également mis la souche mère de cellule à l'essai et a confirmé le 26 mai 2011 qu'elle était satisfaisante.

4.4 Stabilité génétique et phénotypique de l'organisme vaccinal

4.4.1 Stabilité génétique

Sans objet. Ce vaccin n'est pas issu de la biotechnologie. Il s'agit d'un vaccin atténué qui ne contient pas de matériel génétique étranger. La stabilité génétique de la souche vaccinale a été évaluée dans des études de passages en série. Des délétions mineures du génome viral ont été détectées dans le virus isolé après les passages en série. Ces mêmes délétions avaient déjà été observées par les employés de l'USAMRIID et elles sont associées à une virulence diminuée (rapport d'étude de Pfizer).

4.4.2 Stabilité phénotypique

Les titres obtenus dans les cultures tissulaires de la souche mère originale provenant de l'USAMRIID et de la SVM de Pfizer sont pratiquement identiques. Un anticorps monoclonal spécifique du virus a été utilisé pour identifier l'isolat original et la SVM de Pfizer. La stabilité phénotypique de la souche vaccinale de Pfizer a été évaluée dans des études de passages en série (rapports d'étude de Pfizer). Aucun changement phénotypique n'a été observé malgré les modifications génétiques (délétions) mentionnées ci-dessus.

4.5 Possibilités de recombinaison et de transfert horizontal de gènes

Inconnues. Dans le cas de cette souche vaccinale, aucune possibilité de recombinaison et de transfert horizontal de gènes n'a été signalée dans les études publiées, ni dans les études menées à Pfizer ou à l'USAMRIID ni dans celles réalisées à l'Université du Texas par des collaborateurs.

4.6 Gamme d'hôtes, particularités, tropisme tissulaire et possibilité de propagation/d'excrétion virale

4.6.1 Souche de type sauvage – Particularités chez la gamme d'hôtes

Bétail

  • Moutons : Mortalité ~20-30 %, avortements
  • Bovins : Mortalité ~10-15 %, avortements
  • Chèvres : Mortalité ~5-10 %, avortements
  • Chameaux : Pas de mortalité, faible virémie, avortements
  • Buffles d'Inde : Pas de mortalité, faible virémie
  • Buffles d'Afrique : Pas de mortalité, avortements
  • Autres ongulés d'Afrique : Anticorps seulement

Infection humaine

  • Éclosion actuellement en cours au Kenya, > 150 morts signalées chez les humains
  • Infection antérieure signalée chez un touriste canadien
  • Épidémies établies dans de nouveaux territoires : Égypte, Arabie saoudite, Yémen

Tropisme tissulaire chez les hôtes sensibles

Le tropisme tissulaire de la fièvre de la Vallée du Rift est décrit en détail dans un chapitre de l'ouvrage de Swanepoel et Coetzer. En résumé, le virus de la FVR de type sauvage se propage in vivo dans les organes importants tels que la rate, le foie et le cerveau. Les études d'immunofluorescence et de titrage donnent à penser que les nœuds lymphatiques, le foie et la rate sont les principaux sites de réplication du virus. Des titres viraux sériques élevés peuvent être détectés chez les animaux infectés.

4.6.2 Souche vaccinale – Particularités chez la gamme d'hôtes

Bétail

  • Moutons : aucune mortalité observée, aucun avortement observé, acquisition d'une immunoprotection.
  • Bovins : aucune mortalité observée, un cas d'avortement au premier trimestre, aucun autre cas, aucun avortement observé dans les deuxième ou troisième trimestres, acquisition d'une immunoprotection.
  • Aucune autre espèce n'a été testée.

Animaux de laboratoire

  • Souris : le vaccin présente une virulence réduite, mais il a été mortel chez environ 4 % des animaux vaccinés, lesquels présentaient une encéphalite 10 à 12 jours après la vaccination; aucune étude connue n'a été faite chez les souris en gestation; acquisition d'une immunoprotection chez les souris survivantes (rapport d'étude de Pfizer).
  • Hamsters : le vaccin présente une virulence réduite, mais il a été mortel chez un petit nombre de hamsters (Rossi et Turell, 1988).
  • Singes rhésus : faible neurovirulence transitoire (Morrill et Peters, 2003).

Infection humaine

Aucun cas de mortalité ni aucun signe clinique de virémie après la vaccination; non testé chez les femmes enceintes; acquisition d'une immunoprotection.

Possibilités d'excrétion/de propagation

Pfizer a réalisé une étude avec une dose immunisante minimale (DIM) à différentes concentrations virales initiales. Pour chaque groupe, deux animaux sentinelles ont été mélangés aux animaux vaccinés. Bien que tous les animaux vaccinés aient présenté une séroconversion, ce ne fut pas le cas des animaux sentinelles, indiquant ainsi que le virus du vaccin ne s'est pas propagé aux animaux sensibles. Dans cette étude, aucun virus n'a été isolé des échantillons de sérum, de sécrétions nasales ou de matières fécales chez les animaux vaccinés ou les animaux témoins. Dans une étude d'une année sur la durée de l'immunité, aucun des animaux témoins n'a présenté de séroconversion malgré qu'ils aient été mélangés aux animaux séropositifs vaccinés (rapports d'étude de Pfizer).

Tropisme tissulaire

Le rapport sommaire d'une étude pilote de Pfizer a démontré que la récupération du virus vaccinal dans le sang était variable même chez les très jeunes animaux (7 échantillons positifs sur 60). Par contre, la récupération du virus dans les homogénats de foie était plus fiable (8 échantillons positifs sur 8) les premiers jours après la vaccination. Ces éléments ont mené au choix du foie comme tissu cible et du jour 4 pour le prélèvement des échantillons dans l'étude pivot sur la réversion de la virulence chez les bovins. Ces observations correspondaient aux résultats obtenus dans des études précédentes sur le virus vaccinal.

4.7 Voie d'administration/de transmission

Le vaccin est administré par voie sous-cutanée en une seule dose. Il sera donné par injection aux jeunes veaux (âgés de trois mois ou plus) et aux génisses dans l'étude d'innocuité sur le terrain proposée. L'étiquette du vaccin portera la mention suivante : « Pour vaccination des bovins en bonne santé âgés de trois mois ou plus pour aider à prévenir la maladie associée à la fièvre de la Vallée du Rift ».

5. Innocuité pour l'humain

5.1 Données antérieures sur l'innocuité

La souche virale du vaccin contre la FVR a initialement été mise au point pour être utilisée chez les humains par les laboratoires de recherche de l'armée américaine (USAMRIID) à Fort Dietrich, au Maryland. Le vaccin a été testé chez les humains (soldats et chercheurs américains) et s'est révélé sécuritaire. Aucun effet indésirable n'a été observé dans les essais cliniques limités effectués chez l'humain à ce jour. L'innocuité de la souche du vaccin contre la FVR n'a pas été établie pour les personnes immunodéprimées, les femmes enceintes et les enfants.

5.2 Risque d'exposition pour l'humain

On n'a observé aucune propagation ou excrétion de la souche vaccinale. Il est peu probable que les humains soient exposés à la souche du vaccin contre la FVR durant l'étude d'innocuité sur le terrain. Il faut prendre les mesures nécessaires pour éviter l'exposition accidentelle à la souche vaccinale, en particulier chez les femmes enceintes, les personnes immunodéprimées et les enfants, groupes pour lesquels l'innocuité n'a pas été démontrée.

Dans des conditions expérimentales, le virus du vaccin peut être transmis par des moustiques après un repas oral au moyen d'un tampon ou une inoculation (Turrell et Rossi, 1991). Cependant, en raison de la très faible virémie qui suit la vaccination (Peters, C.J., données non publiées), il est peu probable que les moustiques soient infectés après s'être nourris sur un animal vacciné.

Pour éviter tout contact éventuel des moustiques et des autres vecteurs avec les animaux vaccinés, il importe de souligner que l'étude d'innocuité proposée doit être terminée et que les animaux utilisés dans l'étude doivent être éliminés longtemps avant le début de la saison où les vecteurs sont présents au Canada.

5.3 Conséquences possibles de l'exposition chez l'humain

Compte tenu des données antérieures sur l'innocuité de la souche du vaccin contre la FVR chez les soldats et chercheurs américains, l'exposition humaine éventuelle au virus du vaccin ne devrait pas être une préoccupation importante pour la santé.

5.4 Pathogénicité pour l'humain des microorganismes parentaux

Le virus parental de la souche du vaccin a provoqué un état fébrile non compliqué chez un humain en Égypte. De façon générale, le virus de la FVR peut infecter les humains; habituellement l'infection se manifeste par des symptômes grippaux légers ou modérés. Un faible pourcentage des humains infectés présentent des complications graves, dont des lésions oculaires, une encéphalite et une maladie hémorragique.

5.5 Effet des manipulations génétiques sur la pathogénicité chez l'humain

La souche du vaccin contre la FVR est atténuée et n'est pas virulente chez les humains. Les données antérieures sur l'utilisation du vaccin chez les humains n'ont révélé aucun événement indésirable (voir la section V.A). L'atténuation a entraîné une baisse de la pathogénicité chez les humains.

5.6 Risques associés à l'utilisation généralisée du vaccin

L'utilisation généralisée du vaccin n'est pas conseillée à ce stade-ci. Les études menées jusqu'à présent ont montré que le vaccin contre la FVR entraîne une très faible virémie transitoire chez les animaux vaccinés. Il est très peu probable que les moustiques s'infectent après s'être nourris sur un animal vacciné et qu'ils puissent transmettre l'infection à une population sensible. Rien n'indique une réversion de la virulence de la souche vaccinale après une inoculation chez des veaux et des agneaux.

L'étude d'innocuité sur le terrain sera menée durant la saison où les vecteurs sont absents et les animaux utilisés dans l'étude seront éliminés peu après la fin de l'étude. On élimine ainsi davantage les risques de propagation du virus vaccinal.

6. Innocuité pour l'animal

6.1 Données antérieures sur l'innocuité

La souche du vaccin contre la FVR possède une faible neurovirulence chez les singes rhésus (Morrill et Peters, 2003). Elle ne présente pas de réversion après des passages en série chez la souris et n'est pas pathogène chez le hamster (Rossi et Turell, 1988). La virulence de la souche vaccinale s'est révélée atténuée chez les bovins, y compris les vaches en gestation ou en lactation, chez les moutons, y compris les animaux en gestation et les agneaux âgés de sept jours (Morrill et coll., 1991; 1997a).

Dans des conditions expérimentales, le virus du vaccin peut être transmis par des moustiques après un repas oral au moyen d'un tampon ou une inoculation (Turrell et Rossi, 1991). Cependant, en raison de la très faible virémie qui suit la vaccination (Peters, C.J., données non publiées), il est peu probable que les moustiques s'infectent après s'être nourris sur un animal vacciné.

6.2 Devenir du vaccin chez les espèces visées et non visées

Le vaccin à virus vivant modifié contre la FVR s'est révélé sécuritaire chez les humains et les animaux. L'innocuité de la souche vaccinale a aussi été établie par inoculation chez les vaches et les brebis en gestation et chez les jeunes agneaux (Morrill et coll., 1991; 1997a). Dans une autre étude, aucun signe de la maladie clinique n'a été observé chez les singes après une inoculation du vaccin contre la FVR (Morrill et Peters, 2011). L'innocuité de la souche vaccinale n'a pas été vérifiée chez les personnes immunodéprimées, les femmes enceintes et les enfants. Dans des études menées par les chercheurs du USDA utilisant des moutons vaccinés exposés à des moustiques, la transmission naturelle de la souche vaccinale n'a pu être réalisée (Dr William Wilson, comm. pers.).

Les études de réversion de la virulence ont démontré que la récupération du virus vaccinal vivant après la vaccination est difficile, même chez les jeunes animaux ayant reçu des doses 1 000 à 100 000 fois supérieures à la dose immunisante minimale (DIM). Les données ont révélé que la récupération du virus décline rapidement et parallèlement à la production d'anticorps contre la souche du vaccin.

Le virus du vaccin est rapidement reconnu par un hôte vacciné et les anticorps protecteurs sont détectables après quatre jours. L'affaiblissement des titres viraux détectables correspond au développement des titres d'anticorps contre la FVR. Le virus n'a pu être récupéré du sang après sept jours. Par conséquent, 21 jours après la vaccination (délai d'attente proposé pour le vaccin), les bovins ne peuvent transmettre le virus.

Le rapport sommaire des données d'une étude pilote de Pfizer a démontré que la récupération du virus vaccinal dans le sang était variable même chez les très jeunes animaux (7 échantillons positifs sur 60). Par contre, la récupération du virus dans les homogénats de foie était plus fiable (8 échantillons positifs sur 8) les premiers jours après la vaccination. Ces éléments ont mené au choix du foie comme tissu cible et du jour 4 pour le prélèvement des échantillons dans l'étude pivot sur la réversion de la virulence chez les bovins. Ces observations correspondaient aux résultats obtenus dans des études précédentes sur le virus vaccinal.

6.3 Risque d'excrétion et/ou de propagation par suite de contacts entre les animaux vaccinés et les animaux visés et non visés

Les possibilités d'excrétion et de propagation de la souche du vaccin contre la FVR sont indiquées dans la section IV.F.2. Le virus n'a pas été isolé des échantillons de sérum, de sécrétions nasales ou de matières fécales (rapport d'étude de Pfizer). Dans la même étude, les veaux vaccinés avec différentes doses de la souche virale du vaccin ont été mélangés à des animaux sentinelles. Bien que tous les animaux vaccinés aient présenté une séroconversion, ce ne fut pas le cas des animaux sentinelles, indiquant ainsi que le virus du vaccin ne s'est pas propagé des animaux vaccinés aux animaux sensibles.

6.4 Réversion de la virulence par suite de la réinoculation chez les animaux

La souche vaccinale s'est révélée atténuée chez les moutons, les bovins, les agneaux, les vaches et les brebis en gestation ainsi que chez les fœtus de veaux (Morrill et coll., 1991; 1997a; 1997b).

Le CCPBV a examiné les rapports d'étude de Pfizer sur la réversion de la virulence de la souche du vaccin chez les veaux et les agneaux de même que quatre rapports connexes de la division médicale de l'Université du Texas (UTMB) concourant à l'absence de réversion de la virulence. Ces études avaient déjà été présentées au USDA-CVB le 26 janvier 2012. Des données supplémentaires ont été fournies le 11 avril 2012 dans un rapport d'étude sur l'optimisation de la récupération de la souche vaccinale. On a considéré qu'ensemble, ces études et ces données répondaient de façon acceptable aux exigences du CVB concernant l'absence de réversion de la virulence et l'absence d'excrétion et de propagation, et la souche mère du virus a été approuvée pour la fabrication du vaccin, lequel est destiné aux bovins et aux moutons qui ne sont pas en gestation. Les résultats de l'étude montrant l'absence de signes cliniques dans les expériences menées chez les bovins et les moutons, l'absence de séroconversion chez les animaux ayant été en contact avec les animaux vaccinés, les antécédents de performance de la souche vaccinale de Pfizer ainsi que sa non-virulence bien étayée dans les publications scientifiques viennent corroborer l'incapacité de cette souche à redevenir virulente.

6.5 Effet d'une surdose chez les espèces visées et non visées

La dose immunisante minimale (DIM) du virus du vaccin a été établie dans le cadre d'une étude (rapport d'étude de Pfizer). Dans l'étude, un groupe de bovins a reçu une dose 1 000 fois supérieure à la dose protectrice minimale. À 1 000 fois la DIM, aucun événement indésirable significatif n'a été observé chez les animaux. Une autre étude de faible envergure a été réalisée en vue de la production d'un antisérum dirigé contre le virus de la FVR, antisérum devant être utilisé par les laboratoires de Pfizer. Les bovins de cette étude ont reçu des doses 100 000 fois supérieures à la DIM. Aucun effet indésirable n'a été observé chez ces bovins, ce qui témoigne de l'utilisation sécuritaire de cette souche chez les bovins.

6.6 Étendue de la gamme d'hôtes et potentiel de dissémination du vecteur

La gamme d'hôtes et la spécificité du vecteur sont indiquées dans la section IV.F. Le vaccin n'est pas issu de la biotechnologie et sa construction n'a nécessité aucun vecteur.

Dans les régions endémiques, les moustiques sont les porteurs naturels du virus de la FVR et jouent le rôle de vecteurs dans la transmission du virus aux animaux d'élevage. Les animaux ainsi infectés peuvent à leur tour infecter d'autres moustiques. Des épreuves de laboratoire ont démontré que l'on trouve quelques-unes des espèces de moustiques pouvant transmettre le virus dans certaines régions du Canada. Par conséquent, il existe au Canada des vecteurs pouvant transmettre la FVR, mais le risque que ces moustiques transmettent le virus de façon naturelle est faible. Une épizootie peut conduire à la maladie chez les humains qui sont en contact avec les animaux malades et les moustiques infectés.

Les études de Pfizer portent à croire que la souche vaccinale du virus ne se transmet pas des animaux vaccinés aux animaux sensibles, que seuls certains animaux vaccinés présentent une virémie transitoire et qu'il est peu probable que des moustiques se nourrissant sur des animaux vaccinés s'infectent et puissent transmettre la maladie à des animaux ou des humains sensibles.

6.7 Innocuité relative par comparaison aux vaccins classiques

Le vaccin contre la FVR est un vaccin classique à virus vivant modifié et il n'est pas issu de la biotechnologie. Il s'est révélé sécuritaire dans toutes les études menées à ce jour, sauf dans les études réalisées chez les souris, lesquelles demeurent légèrement sensibles à des doses élevées du vaccin. Les études effectuées chez toutes les autres espèces y compris les humains ont montré que le vaccin était sécuritaire.

La virulence de la souche vaccinale s'est révélée atténuée chez les brebis et les vaches en gestation, ainsi que chez les fœtus de veaux (Morrill et coll., 1991; 1997a; 1997b). Néanmoins, le vaccin sera utilisé pour la vaccination des bovins en bonne santé âgés de trois mois ou plus et n'est pas destiné aux animaux en gestation.

7. Environnement touché

7.1 Étendue du rejet dans l'environnement – Indiquer le site

L'étude sera menée dans un parc d'engraissement commercial au Canada.

7.2 Persistance du vecteur dans l'environnement/répercussions cumulatives

Aucun vecteur n'a été utilisé pour la construction de la souche virale du vaccin.

7.3 Degré d'exposition des espèces non visées

Voir la section IV.F

7.4 Comportement du vecteur et des microorganismes parentaux chez les espèces non visées

Le type sauvage du virus de la FVR est transmis par les moustiques. Les éclosions chez les animaux d'élevage sont associées aux saisons des pluies et des inondations en Afrique et présentent une corrélation avec l'accroissement transitoire des environnements de reproduction des moustiques. Le virus de type sauvage est très stable dans le sérum et peut être récupéré après trois heures d'exposition à 56 °C. Il pourrait aussi persister dans les carcasses du bétail infecté. Aucun réservoir rongeur n'a été mis en évidence. La souche vaccinale s'est révélée stable plusieurs jours à 4 °C. La stabilité à long terme du virus à la température ambiante n'a pas été étudiée.

Aucun vecteur n'a servi à la construction de la souche vaccinale du virus.

8. Conséquences pour l'environnement

8.1 Risques et avantages – Analyse comparative des risques possibles et des avantages des mesures/du vaccin proposés

Le vaccin contre la FVR est un vaccin classique à virus vivant modifié initialement mis au point pour une utilisation chez les humains. Aucun risque n'a été associé à l'utilisation du vaccin. L'étude visant à évaluer l'innocuité du vaccin sur le terrain est la dernière étape avant l'homologation conditionnelle.

Le virus de type sauvage de la FVR est un microorganisme pathogène zoonotique. Il figure sur la liste des agents pathogènes sélectionnés des États-Unis et cause une maladie aiguë chez le bétail domestique en Afrique et à Madagascar. Il est prévu qu'après l'obtention de l'homologation, un stock de vaccins sera conservé dans la réserve de l'USDA/la DSH en cas d'éclosion de fièvre de la Vallée du Rift aux États-Unis. On envisage l'homologation conditionnelle de ce vaccin afin que l'ACIA dispose d'un moyen supplémentaire pour lutter contre la FVR en cas d'éclosion au Canada.

8.2 Innocuité relative par comparaison aux autres vaccins

Il n'y a aucun autre vaccin contre la FVR sur le marché au Canada ou aux É-U. Les données disponibles indiquent que ce vaccin devrait être plus sécuritaire et plus efficace que les vaccins actuellement sur le marché en Afrique.

9. Mesures d'atténuation

9.1 Sécurité du personnel et des non-membres du personnel

Le virus de la fièvre de la Vallée du Rift est un microorganisme pathogène zoonotique connu et le type sauvage du virus figure sur la liste des agents pathogènes sélectionnés des É-U. La souche vaccinale a été initialement mise au point par l'armée américaine comme vaccin possible chez les humains. Elle a été testée chez des humains et n'a causé aucun événement indésirable connu. On considère que le virus du vaccin présente un risque biologique de niveau 2. L'innocuité de la souche du vaccin n'a pas été vérifiée chez les personnes immunodéprimées, les femmes enceintes et les enfants. Il faut prendre les mesures nécessaires pour éviter l'exposition accidentelle à la souche vaccinale.

9.2 Manipulation du vaccin

Précautions à prendre et EPI requis

  • Sarrau : Oui
  • Masque : Non requis
  • Gants : Oui, imperméables à l'eau
  • Lunettes de sécurité : Oui
  • Lunettes de protection : Non requises
  • Travaux de laboratoire : Dans des installations de biosécurité de niveau 2
  • Masque intégral : Non requis
  • Gants doubles : Non requis

Autres :

  • Le vaccin doit être manipulé comme un agent de risque biologique de niveau 2.
  • On ignore si le vaccin est sécuritaire chez les femmes enceintes et les personnes immunodéprimées.
  • Il ne faut pas exposer les femmes enceintes ou les personnes immunodéprimées au vaccin reconstitué.

9.3 Manipulation des animaux vaccinés ou exposés

Aucune précaution extraordinaire n'est nécessaire pour la manipulation des animaux. Les animaux testés seront vendus pour l'abattage à la fin de l'étude pourvu que soient respectés le délai d'attente de 21 jours lié au vaccin ainsi que tout autre délai d'attente requis si un animal a reçu un traitement vétérinaire durant l'étude (phase durant la vie).

10. Surveillance

10.1 Mesures d'ordre général

Conformément à la réglementation visant l'homologation des vaccins au Canada, les fabricants doivent informer l'ACIA de toute réaction indésirable importante soupçonnée dans les 15 jours suivant le signalement d'une telle réaction par un propriétaire ou un vétérinaire. Les vétérinaires peuvent également signaler directement à l'ACIA les cas de réaction indésirable soupçonnée. Si le CCPBV reçoit une plainte relative à une réaction indésirable, il demande au fabricant de mener une enquête et de préparer un rapport à l'intention de l'ACIA et du vétérinaire qui s'occupe de l'animal. Si le problème est résolu à la satisfaction du vétérinaire ou du client, le CCPBV n'exige habituellement aucune autre mesure. Cependant, si les résultats de l'enquête ne sont pas satisfaisants, le CCPBV peut prendre des mesures réglementaires, lesquelles peuvent consister, selon le cas, à exiger des études d'innocuité supplémentaires, à cesser temporairement la vente du produit ou à retirer celui-ci du marché.

10.2 Mesures visant les humains

Pour la tenue de l'étude d'innocuité sur le terrain, une fiche signalétique préliminaire a été fournie au chercheur du site de l'étude. Des directives sur la manipulation du vaccin ont été remises au personnel de l'étude. Le protocole de l'étude requiert l'emploi de mesures standard de biosécurité de niveau 2. Il précise également que les femmes enceintes et les personnes immunodéprimées ne doivent pas être exposées au vaccin étant donné que les risques pour ces catégories de personnes n'ont pas été évalués.

En ce qui concerne l'utilisation du vaccin homologué, aucune surveillance particulière de la sécurité du produit chez les humains ne sera effectuée.

10.3 Mesures visant les animaux

Pour la tenue de l'étude proposée, la surveillance des animaux se fera conformément à ce qui est décrit dans le protocole de l'étude présenté au CCPBV. Du jour 0 au jour 21, l'état de santé général des animaux sera évalué par l'observation quotidienne de ces derniers. Si l'on constate un problème de santé chez un animal, un traitement lui sera prescrit au besoin. Tout état de santé anormal observé sera enregistré. Si, dans le cadre des observations quotidiennes, on remarque des réactions clairement visibles au point d'injection, la taille de la marque cutanée sera estimée visuellement et consignée. Si plus de 10 % des animaux de l'étude présentent une réaction au point d'injection durant la période d'observation de 21 jours, tous les bovins de l'étude seront transférés dans une installation de manipulation des animaux pour que soit examinée la région du point d'injection chez tous les animaux participant à l'étude. Si ces réactions persistent au-delà du jour 21 et ne semblent pas se résorber, il pourrait être justifié de prolonger la période d'observation.

Toute réaction indésirable non enregistrée autrement dans le cadre de la collecte des données de la procédure sera consignée et signalée sans délai. Les réactions indésirables seront examinées et surveillées jusqu'à leur résolution. Si un animal meurt au cours de l'étude, une autopsie sera pratiquée pour déterminer la cause probable de la mort. L'enquête sur la mort comprendra des tests sérologiques et toute autre analyse nécessaire à l'établissement du diagnostic, y compris un essai d'isolement du virus. Si un animal est retiré de l'étude, ce retrait sera consigné. Tout animal retiré de l'étude sera euthanasié et sa carcasse éliminée suivant la procédure standard du chercheur et du parc d'engraissement.

À la fin de l'étude, les animaux seront vendus pour l'abattage pourvu que soient respectés le délai d'attente de 21 jours lié au vaccin ainsi que tout autre délai d'attente requis si un animal a reçu un traitement vétérinaire durant l'étude (phase durant la vie).

Pfizer collaborera avec le CCPBV et l'ACIA pour obtenir une autorisation d'abattage des animaux expérimentaux avant que ces derniers soient abattus. On prendra des mesures pour que l'abattage des animaux d'âge minimum ait lieu dans un abattoir et que celui des animaux au poids de marché se fasse dans un abattoir séparé afin de faciliter l'observation du processus d'abattage. Les précisions sur le lieu et l'heure de l'abattage seront communiquées au CCPBV et à l'ACIA à l'avance. Des dispositions pourront alors être prises pour que des observateurs puissent être présents. Si les inspecteurs remarquent la présence de signes pathologiques au moment de l'abattage, des échantillons de tissus seront prélevés et envoyés à un laboratoire approprié pour évaluation.

En ce qui concerne le vaccin expérimental, les vétérinaires, les personnes administrant le vaccin et les éleveurs doivent signaler toutes les réactions indésirables soupçonnées au CCPBV comme il est indiqué ci-dessus. Les réactions indésirables soupçonnées doivent être signalées au moyen du formulaire CFIA/ACIA 2205 – Déclaration des événements indésirables soupçonnés à l'égard des produits biologiques vétérinaires.

11. Experts et personnes-ressources

Division de Santé animale de Pfizer
17300, route Transcanadienne
Kirkland (Québec)  H9J 2M5
Téléphone : 1-800-461-0917
Courriel : order_desk@zoetis.com

12. Conclusion et mesures mises en œuvre

La fièvre de la Vallée du Rift est une maladie virale originaire d'Afrique transmise par les arthropodes. Les chercheurs ont démontré que la plupart des espèces de moustiques indigènes en Amérique du Nord peuvent transmettre le virus de la FVR. Compte tenu du récent exemple de propagation du virus du Nil occidental dans le continent nord-américain après une transmission accidentelle, il semble probable qu'une situation similaire puisse se produire avec la FVR. Des éclosions de FVR dans des pays du Moyen-Orient comme Israël où la FVR n'est pas endémique ont été maîtrisées grâce à un programme de vaccination énergique.

La souche vaccinale est la seule souche du virus de la FVR à être exclue de la liste des agents pathogènes sélectionnés des É-U lorsqu'elle est utilisée pour la mise au point d'un vaccin homologué. La souche vaccinale a été atténuée et n'a été soumise à aucune procédure biologique moléculaire. Par conséquent, ce vaccin n'est pas issu de la biotechnologie et est considéré comme un vaccin à virus vivant modifié classique. La littérature et les diverses études sur le vaccin à virus vivant modifié contre la FVR ont montré que la souche vaccinale était sécuritaire et qu'elle protégeait les humains et les animaux. On n'a observé aucune réversion de la virulence ni excrétion ou propagation.

Au cours de travaux de recherche, la transmission naturelle de la souche du vaccin n'a pu être réalisée. L'utilisation du vaccin est proposée uniquement pour les bovins en bonne santé de trois mois ou plus qui ne sont pas en gestation, un groupe pour lequel l'innocuité du vaccin a été établie dans diverses publications et dans des études menées par Pfizer. Un délai d'attente de 21 jours est proposé pour le vaccin étant donné que le virus n'a pu être isolé du sang après sept jours et que 21 jours est le délai d'attente courant pour un vaccin vivant.

Les études menées jusqu'à présent ont montré que le vaccin contre la FVR entraîne une très faible virémie transitoire chez les animaux vaccinés. Il est donc très peu probable que les moustiques s'infectent après s'être nourris sur un animal vacciné et qu'ils puissent transmettre l'infection à une population sensible. Rien n'indique une réversion de la virulence de la souche vaccinale après une inoculation chez des veaux et des agneaux. L'étude d'innocuité sur le terrain sera menée durant la saison où les vecteurs son absents et les animaux utilisés dans l'étude seront éliminés peu après la fin de l'étude. On élimine ainsi davantage les risques de propagation du virus vaccinal.

Comme il a été démontré qu'une éclosion de FVR est possible en Amérique du Nord, l'homologation proactive d'un vaccin et la conservation d'un stock de vaccins sont des mesures raisonnables nécessaires à la protection contre les risques que pourrait représenter la FVR pour l'approvisionnement nord-américain en aliments. Ces travaux ont été initiés à la demande du gouvernement des É-U et intéressent tout autant le Canada.

Compte tenu de tous les facteurs mentionnés dans la présente évaluation environnementale, la division de Santé animale de Pfizer pourrait être autorisée à mener l'étude d'innocuité proposée au Canada. Les conditions d'utilisation du vaccin seront inscrites sur un Permis de dissémination de produits biologiques vétérinaires avant le début de l'étude et de même que les conditions de dissémination de ce vaccin expérimental dans l'environnement. Ce permis stipulera également les exigences relatives à l'interruption immédiate de l'étude et le CCPBV sera informé de tout événement indésirable important attribuable au vaccin.

13. Références

Caplen H., Peters C.J., et Bishop D.H.L. Mutagen-directed Attenuation of Rift Valley Fever Virus as a Method for Vaccine Development. J.gen. Virol. 66:2271-2277(1985).

Giorgi C., Accardi L., Nicoletti L. et coll. Sequences and Coding Strategies of the S-RNAs of Toscana and Rift Valley Fever Viruses Compared to those of Punta Toro, Sicilian Sandfly Fever, Uukuniemi Viruses. Virology 180:738-753(1991).

Kortekaas J., Zingeser J., de Leeuw P., et coll. Rift Valley fever vaccine development, progress and constraints (compte rendu de conférence). Emerg. Infect. Dis. [17(9) en ligne seulement]. 2011.

Morrill J.C., Carpenter D., Taylor H.H. et coll. Further evaluation of a mutagen attenuated RVFV in sheep. Vaccine 9:35(1991).

Morrill J.C., Mebus C.A., Peters C.J. Safety and Efficacy of a Mutagen Attenuated RVFV in Cattle. Am. J. Vet. Res. 58(10):1104-09(1997a).

Morrill J.C., Mebus C.A., Peters C.J. Safety of a mutagen-attenuated Rift Valley fever virus vaccine in fetal and neonatal bovids. Am. J. Vet. Res. 58(10):1110-14(1997b).

Morrill J.C., Peters C.J. Pathogenicity and Neurovirulence of a Mutagen-Attenuated Rift Valley Fever Vaccine in Rhesus Monkeys. Vaccine 21:2994-3002 (2003).

Morrill J.C. et Peters C.J. Protection of MP-12 – vaccinated rhesus macaques against parentral and aerosol challenge with virulent Rift Valley Fever virus. J. Inf. Dis. 204:229-36(2011).

Rossi C.A. et Turrell M. J. Characterization of Attenuated Strains of Rift Valley Fever Virus. J. Gen. Virol. 69:817-823(1988).

Swanepoel R. et Coetzer J.A.W. Rift Valley Fever. Un chapitre du volume 1 de Infectious Diseases of Livestock with Special Reference to Southern Africa.

Turrell M. J. et Rossi C.A. Potential for Mosquito Transmission of Attenuated Strains of Rift Valley Fever Virus. Am. J. Trop. Med. Hyg. 44(3):278-282(1991).

Von Teichman B., Engelbrecht A., Zulu G. et coll. Safety and efficacy of Rift Valley fever Smithburn and Clone 13 vaccines in calves. Vaccine 29:5771-5777 (2011).

Rapports d'étude de Pfizer – En plus des articles ci-dessus, plusieurs rapports d'étude présentés par la division Santé animale de Pfizer ont été consultés ou examinés pour la préparation du présent document.

Suite à la preparation de la présente evaluation environnementale, le nom Pfizer Animal Health Canada Inc. a été changé à Zoetis Canada Inc.

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