Étude de validation pour la modification des lignes directrices sur le séquencement

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La Division des aliments pour animaux a récemment apporté des mises à jour au Guide de séquencement des médicaments. Le Modèle de classement des risques associés aux médicaments (Modèle) a été utilisé comme base pour ces modifications et on le réutilisera encore de cette manière à l'avenir. Les installations de production doivent suivre le Guide de séquencement des médicaments de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) pour qu'on considère qu'elles respectent la réglementation. Les installations peuvent demander que des modifications soient apportées au guide, mais, pour permettre l'évaluation des modifications demandées et la prise de décisions, les demandes doivent comprendre toutes les données nécessaires pour alimenter le Modèle. L'objectif du présent document est d'établir quelles sont les données nécessaires (pour obtenir un bref aperçu du Modèle, consulter l'annexe 1).

L'installation demandant les modifications doit fournir suffisamment de données pharmacocinétiques relatives à la biodisponibilité orale et à la demi-vie terminale pour qu'il soit possible d'estimer l'accumulation de médicaments dans les tissus comestibles (viande) du bétail. L'installation doit aussi fournir des renseignements provenant d'essais d'alimentation pour évaluer les facteurs de transfert établissant un lien entre diverses concentrations du médicament dans la nourriture donnée aux animaux et la présence de résidus dans les œufs et le lait. 

Voici quelques explications au sujet de ces termes :

Biodisponibilité orale (viande)

La biodisponibilité orale est un moyen de quantifier la mesure dans laquelle un médicament actif atteint la circulation générale et est disponible à l'endroit où il doit jouer un rôle, à la suite d'une administration orale. Cette valeur tient compte de l'absorption incomplète et du métabolisme de premier passage d'un médicament. Habituellement, la biodisponibilité orale est déterminée en comparant l'exposition plasma (c.-à-d. zone située sous la courbe) après administration intraveineuse et orale. Si on ne possède pas de renseignements au sujet de cette valeur, on utilise une proportion de 100 % pour le Modèle. Pour acquérir une compréhension approfondie de la biodisponibilité, veuillez consulter l'article de Toutain et Bousquet-Melou (2004a).

Demi-vie terminale (viande)

Dans le cas du modèle d'exposition, la demi-vie terminale correspond au temps nécessaire pour que la moitié du médicament présent en faux équilibre dans les tissus comestibles soit éliminée à la suite d'une administration orale. Ces données peuvent être obtenues par l'exécution appropriée d'études sur la diminution des résidus du médicament administré par voie orale chez l'espèce visée et par la mesure de la diminution du résidu marqueur dans les tissus comestibles après la fin du traitement avec le médicament et, par la suite, selon des intervalles pertinents. La demi-vie du médicament dans chaque tissu est ensuite déterminée à partir des données relatives à la diminution des résidus. Pour les besoins du modèle, la demi-vie terminale retenue est celle observée dans le tissu comestible où les résidus ont diminué le plus lentement. Il n'existe aucune supposition par défaut pour cette portion du modèle. Par conséquent, l'absence de données à ce sujet pour une combinaison médicament/bétail empêche l'application du modèle. Pour acquérir une compréhension approfondie de la demi-vie terminale, veuillez consulter l'article de Toutain et Bousquet-Melou (2004b)

Facteurs de transfert (œufs ou lait)

Les facteurs de transfert pour les œufs et le lait sont obtenus à partir de la pente présentant la relation entre la concentration du médicament présente dans l'alimentation et la courbe de concentration du médicament dans les œufs ou le lait obtenue à la suite d'essais d'alimentation ayant permis de déterminer ces concentrations. Les estimations de la concentration de résidus de médicaments dans les œufs et le lait sont ensuite estimées dans le Modèle, par extrapolation linéaire directe. Toutefois, la séquence de sélection des animaux doit être considérée dans le contexte des aliments du bétail et de la salubrité des aliments destinés à la consommation humaine si des pondeuses ou des bovins laitiers peuvent être introduits dans la chaîne alimentaire humaine ou si la production d'œufs ou de lait devient douteuse. Autrement dit, en l'absence de données sur la demi-vie terminale chez les pondeuses ou les bovins laitiers, les facteurs de transfert pour les œufs ou le lait (respectivement) ne peuvent être pris en compte. Pour acquérir une compréhension approfondie de la demi-vie terminale, veuillez consulter l'article de Leeman et autres (2007).

Des études complètes comprenant tous les paramètres mentionnés ci-dessus ou des articles approuvés par des pairs peuvent être transmis à la Division des aliments pour animaux (à l'attention de David Johnson) afin de combler les lacunes existantes des données. Il faut souligner qu'un examen de la littérature a été effectué pour cerner les données du domaine public disponibles, ce qui comprend la littérature approuvée par des pairs et les documents gouvernementaux (p. ex., résumés du Centre of Veterinary Medicine de la Food and Drug Administration des États-Unis publiés conformément à la réglementation sur l'accès à l'information, information du Comité mixte Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture/l'Organisation mondiale de la santé FAO/OMS d'experts des additifs alimentaires (JECFA), « European Agency for the Evaluation of Medicinal Products » (agence européenne pour l'évaluation des produits médicaux) (EMEA), Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA), « Food Standards Australia New Zealand » (normes alimentaires d'Australie et de Nouvelle-Zélande) (FSANZ), etc.). De plus, l'ACIA travaillera de concert avec l'Institut canadien de la santé animale (ICSA) pour tenter de combler les vides existants des données. La liste des ouvrages et des articles qui ont été examinés peut être fournie sur demande.

Il faut aussi mentionner que le personnel de la Division des aliments pour animaux de l'ACIA espère qu'à l'avenir, d'autres paramètres du Modèle, plus particulièrement le taux de transfert du médicament et la concentration du lot précédent, pourront être utilisés directement par les fabricants d'aliments pour animaux dans le cadre de l'évaluation de leurs activités de séquencement. Veuillez consulter l'annexe 1, qui présente un bref aperçu du Modèle et indique comment tous les paramètres susmentionnés sont utilisés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, veuillez consulter David Johnson, de la Division des aliments pour animaux, au 613-773-7533.

Documents de référence

  • LEEMAN, W.R., K.J. VAN DEN BERG et G.F. HOUBEN (2007). « Transfer of chemicals from feed to animal products: The use of transfer factors in risk assessment »,
  • Food Additives and Contaminants, vol. 24, no 1, pp. 1-13.
  • TOUTAIN, P.L. et A. BOUSQUET-MELOU (2004a). « Bioavailability and its assessment »,
  • Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, vol. 27, no 6, pp. 455-466.
  • TOUTAIN, P.L. et A. BOUSQUET-MELOU (2004b). « Plasma terminal half-life »,
  • Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, vol. 27, no 6, pp. 427-439.

Annexe 1

Modèle de classement des risques associés aux médicaments
-Aperçu-

Le Modèle de classement des risques associés aux médicaments utilise une approche scientifique pour estimer l'exposition potentielle des êtres humains aux médicaments par l'entremise de la consommation de produits comestibles provenant de bétail exposé à des résidus médicamenteux dans leurs aliments (scénario de transfert) et pour comparer cette exposition à une exposition découlant d'un usage approuvé (scénario d'usage approuvé) dans le cadre du même modèle. Dans le contexte du modèle, on considère qu'un risque est inacceptable si l'exposition des êtres humains au médicament par l'entremise de la présence de résidus est supérieure à l'exposition découlant d'une utilisation approuvée.

Modèle de classement des risques associés aux médicaments

Un bref aperçu du Modèle de classement des risques associés aux médicaments est fourni. Le Modèle peut être séparé en trois volets distincts : 1) Exposition du bétail, 2) Accumulation du médicament et 3) Exposition humaine.

1) Exposition du bétail

L'exposition du bétail est estimée pour le scénario d'usage approuvé et pour le scénario de transfert. Le scénario d'usage approuvé se sert du taux d'utilisation maximal dans les aliments pour bétail établi dans le Recueil des notices sur les substances médicatrices (RNSM). Le scénario de transfert tient compte d'un taux de transfert prudent de 20 % associé à une concentration du lot précédent correspondant au taux d'utilisation dans les aliments pour bétail le plus élevé autorisé dans le RNSM. Pour chaque scénario, la quantité d'aliments consommée est établie pour chaque espèce et catégorie de bétail. On considère aussi que l'exposition au transfert se produit quotidiennement.

Le résultat du volet Exposition du bétail du modèle est une consommation quotidienne de substances médicatrices.

2) Accumulation du médicament

Pour les scénarios d'usage approuvé et de transfert, le résultat du volet Accumulation du médicament du modèle est la quantité de substances médicatrices accumulées dans les produits comestibles (voir les descriptions ci-dessous – viande, œufs et lait).

Viande
Pour qu'un médicament s'accumule dans les tissus, il doit avoir accès à un tissu propice à l'accumulation. La biodisponibilité orale est la quantification de la mesure dans laquelle un médicament actif atteint la circulation générale et est disponible à l'endroit où il doit jouer un rôle (c.-à-d. s'accumuler), à la suite d'une administration orale. Cette valeur tient compte de l'absorption incomplète et du métabolisme de premier passage d'un médicament et, par prudence, on considère qu'elle correspond à 100 % si on ne dispose d'aucune donnée.

Par la suite, la substance médicatrice biodisponible s'accumule dans les tissus de l'animal jusqu'à ce que l'administration soit interrompue (c.-à-d. jusqu'à ce qu'il y ait sevrage), car la nouvelle dose est ajoutée aux portions non métabolisées ou non excrétées restantes des expositions précédentes. Le volet Accumulation du médicament du modèle tient compte de paramètres cinétiques de premier ordre sans saturation et d'un intervalle d'administration quotidien. Cela fait en sorte que l'accumulation du médicament est directement proportionnelle à la demi-vie terminale du médicament chez l'espèce de bétail en cause.

Pour le scénario d'usage approuvé et des médicaments avec délai de sevrage, un facteur de sevrage a été déterminé en fonction de la période de sevrage obligatoire et de la demi-vie terminale du médicament chez l'espèce de bétail en cause. Aucun intervalle de sevrage n'est fixé pour le scénario de transfert, car il s'agit d'un usage involontaire et aucun délai de sevrage n'est appliqué.

Pour ce qui est de la viande, on considère que les résidus médicamenteux accumulés sont répartis dans toute la masse comestible de la carcasse.

Oeufs/lait
Les estimations de la concentration de résidus médicamenteux dans les œufs et dans le lait sont établies au moyen d'une comparaison directe des études portant sur la concentration d'un médicament dans les aliments pour bétail et sur la concentration en résidus maximale qui en découle, mesurée dans les œufs et le lait. Le rapport ainsi obtenu (c.-à-d. pente de l'aliment comparée à la courbe de concentration dans les œufs ou le lait) est ensuite appliqué à la concentration estimée de résidus médicamenteux dans ces produits comestibles, à partir de la concentration du médicament contenue dans les aliments pour bétail. Cela permet d'établir l'exposition du bétail pour les scénarios d'usage approuvé et de transfert.

3) Exposition humaine

L'exposition humaine due aux résidus contenus dans la viande, le lait et les œufs dans le cas des scénarios d'usage approuvé et de transfert est déterminée en considérant une consommation humaine de résidus médicamenteux à la suite de la consommation de 500 grammes de viande ou d'œufs ou de 1,5 litre de lait. La plus importante consommation de médicament estimée pour le scénario d'usage approuvé, qu'il s'agisse de viande, de lait ou d'œufs, est ensuite utilisée pour comparer les estimations de la consommation de résidus du scénario de transfert. On considère que le risque est inacceptable si l'exposition humaine au médicament par transfert excède l'exposition découlant d'un usage approuvé.

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