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Évaluation environnementale en vue de l'homologation du produit de Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc., Vaccin contre la grippe porcine, H1N1 et H3N2, Virus vivants modifiés

31 décembre 2018

L'information contenue dans cette évaluation environnementale était pertinente au moment de sa préparation. Il se peut que la situation ait changé depuis. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser au Centre canadien des produits biologiques vétérinaires.

Table des matières

Résumé

1. Introduction

1.1 Mesure proposée

L'homologation des produits biologiques vétérinaires en vue de leur utilisation au Canada relève du Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA). Ce dernier est habilité à réglementer les produits biologiques vétérinaires au Canada en vertu de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux. Tout produit biologique vétérinaire fabriqué, vendu ou présenté en vue d'une utilisation au Canada doit satisfaire aux exigences de l'ACIA en matière d'innocuité, de pureté, de puissance et d'efficacité. Boehringer Ingelheim (Canada) ltée a présenté le vaccin novateur suivant en vue de son homologation au Canada :

Vaccin contre la grippe porcine, H1N1 et H3N2, Virus vivants modifiés, Nom commercial : Ingelvac Provenza, Numéro de dossier au Canada : 880VV/S2.5/B8.2, Code de produit de l'USDA : 19A5.R2

La présente évaluation environnementale a été réalisée par le CCPBV dans le cadre de l'évaluation globale du vaccin susmentionné en vue de son homologation au Canada.

1.2 Contexte

La maladie du virus de la grippe porcine est l'une des maladies infectieuses les plus importantes de la population porcine nord-américaine, contribuant à une morbidité élevée et à des pertes économiques. Étant un virus à ARN négatif très variable et segmenté, les segments du génome de ce dernier constituent une source potentielle de réassortiment dans une co-infection. Cette stratégie présente des défis au développement d'un vaccin efficace et actuellement pertinent en tant qu'outil d'un plan de gestion du troupeau efficace. En tant qu'agent pathogène zoonotique, le virus de la grippe porcine peut être transmis aux travailleurs agricoles et à d'autres personnes par contact, ce qui soulève des préoccupations en matière de santé publique. La grippe chez les mammifères et les oiseaux est une maladie à notification immédiate et l'identification positive nécessite une notification aux autorités provinciales ou territoriales de santé des animaux.

Le Réseau canadien de surveillance de la santé porcine rapporte que le nombre de cas confirmés du virus de la grippe porcine a augmenté de façon constante au cours des dernières années, avec des divisions claires dans les lignées du virus de la grippe porcine dans l'ouest du Canada par rapport à l'est du pays. H1N1 était le sous-type prédominant au Canada jusqu'à l'émergence du sous-type H3N2 en 2004. Le virus H1N2, lequel représente la grappe H1-α (1A.1), est répandu dans l'ouest du Canada, tandis que le virus H1N1, lequel représente la grappe H1-β (1A.2), est fréquent dans l'est du Canada alors que l'activité grippale du virus H1N2 commence à s'intensifier. Pour ce qui est du virus H3N2, la majorité des cas sont répartis entre les grappes IV-B, IV-C et IV-D.

Les vaccins contre le virus de la grippe porcine, lesquels sont homologués aux fins d'utilisation et de distribution au Canada, contiennent des virus inactivés des sous-types H1 ou H3, qui peuvent ou non être semblables aux souches en circulation aujourd'hui. De plus, un vaccin inactivé ne provoquera qu'une réponse humorale d'anticorps sans stimuler une réponse adaptative à médiation cellulaire. L'efficacité du vaccin est déterminée par l'homologie avec les souches en circulation, la quantité de matériel antigénique incluse dans le vaccin et le type d'adjuvant. Pour faire face à la diversité des souches en évolution, les demandes de vaccins autogènes contre la grippe porcine ont également augmenté. Pour effectuer un examen actuel de l'état de la maladie du virus de la grippe porcine et connaître les options de diagnostic et de vaccination, consulter l'ouvrage de Sandbulte et coll. (2015).

2. Objectif et nécessité de la mesure proposée

2.1 Importance

Un vaccin vivant atténué comprenant deux souches du virus de la grippe porcine, soit les souches H1N1 et H3N2, a satisfait aux exigences d'homologation aux États-Unis et fait actuellement l'objet d'un examen au Canada. Il s'agit du premier cas d'utilisation d'un vaccin vivant contre la grippe porcine. Les deux souches ont une délétion partielle des séquences NS1 qui sert à atténuer le virus et fournit un moyen de détection et de différenciation dans un programme de surveillance. Toutefois, comme il s'agit de souches génétiquement modifiées, une évaluation des risques est requise dans le cadre du processus d'homologation des produits biologiques vétérinaires au Canada.

2.2 Justification

Le CCPBV évalue les demandes d'homologation de produits biologiques vétérinaires en vertu de la Loi sur la santé des animaux et du Règlement sur la santé des animaux. Les critères d'homologation sont les suivants : a) le produit doit être pur, sûr, puissant et efficace; b) les composants du vaccin doivent être adaptés aux caractéristiques de la maladie au Canada; c) un produit étranger doit être homologué dans son pays d'origine; et d) le produit doit être fabriqué et vérifié conformément aux « bonnes pratiques de fabrication » généralement reconnues. Le vaccin susnommé, fabriqué aux États-Unis, satisfait à ces critères; le CCPBV a donc entrepris de l'évaluer en vue de son homologation.

3. Options possibles

Les deux mesures envisagées sont de a) délivrer un Permis d'importation de produits biologiques vétérinaires à Boehringer Ingelheim (Canada) ltée pour l'importation du vaccin contre la grippe porcine, H1N1 et H3N2, vaccin à virus vivant modifié, si ce vaccin satisfait à toutes les exigences d'homologation; ou de b) ne pas délivrer de Permis d'importation de produits biologiques vétérinaires pour ce vaccin, parce qu'il ne satisfait pas aux exigences d'homologation.

4. Caractéristiques moléculaires et biologiques des organismes parentaux et de l'organisme recombiné

Le vaccin renferme deux souches du virus de la grippe porcine. Les deux souches ont été générées par un processus de transcription inverse pour produire des virus génétiquement réassortis et atténués. Le processus de sauvetage du virus de la grippe A de l'ADNc cloné a été décrit dans l'ouvrage d'Hoffmann et coll. (2000). Dans ce procédé, l'ADNc cloné pour le génome de la grippe est distribué sur huit plasmides, chaque plasmide contenant l'ADNc viral d'un des huit segments d'ARN de la grippe inséré entre le promoteur de polymérase I (pol I) et la séquence terminatrice de pol I (connue comme l'unité de transcription de pol I). L'unité de transcription de pol I est flanquée du promoteur du cytomégalovirus humain de pol II et d'un signal de polyadénylation. Après le transfert génétique dans des cellules de mammifères, le promoteur pol I est utilisé pour synthétiser l'ARNv négatif tandis que le promoteur de pol II est utilisé pour transcrire l'ARNm de chaque segment; ceux-ci, à leur tour, sont traduits en protéines virales. De cette façon, le cycle de réplication virale est amorcé et le virus de la grippe A modifié et infectieux est produit.

Dans ce vaccin, les deux souches du virus de la grippe porcine (H1N1 et H3N2) contiennent une délétion dans le segment du gène NS1, ce qui a pour effet de générer une protéine NS1 non structurale tronquée à l'extrémité carboxy. Le virus de la souche vaccinale H1N1 réassortie se compose des protéines HA (hémagglutinine) et NA (neuraminidase) d'une souche H1N1 de la grippe porcine de type A et des protéines polymérases de natures diverses (PB2 [ARN polymérase], PB1 [ARN polymérase], PA [ARN polymérase], NP [nucléoprotéine], M [matrice] et NS1 [non structurales]) tronquées d'une souche H3N2 de la grippe porcine de type A. La souche virale vaccinale réassortie H3N2 se compose de protéines HA, NA, PB2, PB1, PA, NP, M et de protéines NS1 tronquées d'une souche H3N2 de la grippe porcine de type A.

4.1 Identification, provenance et souches utilisées des organismes parentaux

Les organismes parentaux utilisés pour produire les virus réassortis sont des isolats américains de la grippe porcine de type A. L'identification, la provenance et les souches parentales du virus de la grippe sont considérées comme des renseignements commerciaux confidentiels.

4.2 Provenance, description et fonction du matériel génétique exogène

La source et la description des virus réassortis sont considérées comme des renseignements commerciaux confidentiels. Les deux souches du vaccin antigrippal réassorties contiennent des séquences tronquées de la protéine NS1. La troncature est directement responsable de l'atténuation du virus du vaccin. La protéine NS1 pleine longueur joue un rôle important dans la réplication du virus de la grippe et la régulation à la baisse de la réponse immunitaire innée de l'hôte en supprimant la réponse à l'interféron. Il a été démontré que les cellules infectées par un virus tronqué de la grippe porcine composé de la protéine NS1 exprimaient des taux plus élevés d'interférons α et β et de TNF α, qui constituent tous des modulateurs immunitaires ayant une activité antivirale démontrée contre les virus de la grippe de type A. Le résultat net est une atténuation de la virulence du virus de type sauvage. Les propriétés phénotypiques de chaque souche mère sont décrites dans l'ouvrage de Solorzano et coll. (2005). Aucun matériel génétique supplémentaire n'a été ajouté dans le processus de construction.

4.3 Méthode utilisée pour la modification génétique

Le processus de réassortiment du virus de la grippe de type A à partir d'ADNc cloné a été décrit dans les ouvrages d'Hoffmann et coll. (2000) et de Solorzano et coll. (2005).

4.4 Stabilité génétique et stabilité phénotypique de l'organisme contenu dans le vaccin

Le séquençage complet du génome du virus de la souche mère (n), du virus de la souche mère + 1 (n+1) et du virus de la souche de travail (n+6) a démontré la stabilité génétique des virus réassortis. Les souches vaccinales présentent une faible croissance dans les cellules MDCK et dans les œufs de poules, embryonnés et exempts d'agents pathogènes spécifiques, de plus de huit jours, c'est-à-dire dans les cellules présentant des voies d'interféron compétentes. Dans ces cellules, l'expression de la protéine NS tronquée est très faible telle que détectée par le transfert Western. En revanche, les souches vaccinales démontrent une croissance efficace dans les systèmes cellulaires, tels que les cellules Vero, qui n'ont pas de voies d'interféron compétentes.

Aucune réversion à la virulence n'a été observée lors des études de repiquage en laboratoire sur le virus de la souche mère chez les porcelets.

4.5 Transfert horizontal de gènes et possibilités de recombinaison

Les virus de la grippe sont connus pour l'échange de segments d'ARN génomique, ce qui a pour effet de générer des virus réassortis. Il existe un potentiel de recombinaison entre une souche vaccinale et une souche de type sauvage du virus de la grippe porcine dans un scénario de co-infection chez un animal hôte. Dans ce cas, la virulence du nouveau virus réassorti ne sera pas plus que celle du virus de type sauvage du virus de la grippe porcine. Les souches vaccinales ne contiennent pas de séquences non grippales ni de matériel génétique pouvant présenter un risque supplémentaire. Comme les souches vaccinales montrent une virulence réduite en raison de la protéine NS1 tronquée, on s'attend à ce que le risque d'un événement de recombinaison soit réduit davantage en raison de la virulence et de la réplication, de la propagation et de l'excrétion virales réduites qui s'en suivent.

Peu importe le sous-type de glycoprotéine H et N en surface, les réassortiments sont provoqués par les gènes internes similaires du virus de la grippe. Le risque de réassortiment n'est pas influencé par la séquence de la protéine NS1. Des cas de réassortiment impliquant les souches vaccinales ont été signalés dans des élevages porcins américains. Une hypothèse veut que la taille de la population des élevages porcins américains puisse être un facteur contribuant au réassortiment de la grippe. Les exploitations porcines canadiennes sont plus petites et plus éloignées les unes des autres, de sorte que la fréquence des réassortiments est théoriquement plus faible.

4.6 Gamme d'hôtes, spécificité, tropisme tissulaire et possibilités de propagation et d'excrétion virale

Par leur nature, les virus de la grippe ont une vaste gamme d'hôtes mammifères et peuvent se déplacer d'une espèce à l'autre, de manière directe ou adaptative. Les virus de la grippe adaptés aux porcs et aux humains ciblent les tissus des voies respiratoires supérieures au niveau des récepteurs glucidiques avec un acide sialique lié en alpha-2,6.

Le fabricant a confirmé dans des études d'efficacité et d'innocuité que l'excrétion des virus du vaccin est limitée. Dans le cadre d'une étude d'innocuité en laboratoire, des porcs d'un jour ont reçu le virus de la souche vaccinale par voie intranasale. Les animaux ont été surveillés pendant quatorze jours. Dans les trois premiers jours suivant le traitement, la plupart des porcs vaccinés avaient excrété le virus dans des écouvillons nasaux au moins une fois. Aucune excrétion n'a été détectée après le septième jour. Plusieurs animaux présentaient une souche virale vaccinale décelable dans le liquide de lavage respiratoire. La négativité des tests pour l'isolement du virus chez les animaux sentinelles non vaccinés est demeurée.

4.7 Comparaison des propriétés des organismes modifiés et des organismes parentaux

Dans le virus parental de type sauvage, la protéine NS1 pleine longueur est responsable de la réplication du virus et de la régulation négative de la réponse immunitaire innée de l'hôte en supprimant la réponse à l'interféron de l'organisme hôte. Les deux souches du vaccin contre la grippe expriment une protéine NS1 tronquée directement responsable de l'atténuation du virus du vaccin. Il a été démontré que les mutants du virus de la grippe porcine exprimant la protéine NS1 tronquée induisaient des niveaux plus élevés d'interférons α et β et de TNF α, qui tous ont démontré une activité antivirale contre les virus de la grippe de type A.

4.8 Route of administration/transmission

Les souches vaccinales sont administrées aux animaux par installation directe dans les voies nasales afin de cibler la voie de réponse immunitaire muqueuse.

5. Innocuité pour l'humain

5.1 Données antérieures sur l'innocuité

Les souches vaccinales présentes dans le vaccin contre la grippe porcine, H1N1 et H3N2 n'ont pas été évaluées chez les humains. Des souches H1N1 similaires avec délétion de la région des protéines NS1 ont fait l'objet d'essais cliniques de phase I chez l'homme. Le vaccin a été bien toléré et les effets indésirables ont été légers et de courte durée. Selon l'ouvrage de Wacheck et coll. (2010), des volontaires humains inoculés ayant un titre de 7,7 log10 DICT50/mL d'un hybride similaire libéreraient le virus du vaccin dans des échantillons nasaux jusqu'à douze heures après la vaccination.

5.2 Risque d'exposition pour l'humain

L'exposition humaine aux virus du vaccin contre la grippe peut se produire pendant la fabrication, les essais de contrôle de la qualité ou l'administration du vaccin. Les procédures de bioconfinement pendant la production, le dosage et les essais de contrôle de la qualité préviendront l'exposition humaine aux souches vaccinales.

Les vétérinaires et les travailleurs agricoles qui administrent le vaccin dans les exploitations porcines peuvent être exposés à des gouttelettes aérosolisées du vaccin. Les spécialistes de l'élevage porcin et les travailleurs agricoles peuvent être exposés au vaccin contre le virus à la suite d'une excrétion chez un animal vacciné.

5.3 Conséquences possibles de l'exposition chez l'humain

Comme les souches vaccinales sont atténuées par une virulence réduite, l'infection peut entraîner un léger rhume, une congestion nasale et des maux de tête. Ces symptômes seront plus légers que ceux attendus avec une souche naturellement circulante du virus de la grippe porcine chez l'homme, notamment la toux, les maux de tête, la fatigue, la fièvre, la respiration laborieuse et les raideurs musculaires pendant plusieurs jours. Des souches similaires de la protéine NS1 du virus H1N1 à faible réplication ont fait l'objet d'essais cliniques de phase I chez l'homme. Le vaccin a été bien toléré et les effets indésirables ont été légers (des symptômes qui ressemblent à ceux de la rhinite et des maux de tête). Selon l'ouvrage de Wacheck et coll. (2010), des volontaires humains inoculés ayant un titre de 7,7 log10 DICT50/mL d'un hybride similaire libéreraient le virus du vaccin dans des échantillons nasaux jusqu'à douze 12 heures après la vaccination.

Un vaccin antigrippal vivant atténué pour les humains est homologué au Canada et aux États-Unis. Ce vaccin, pour 2018-2019, est composé de quatre souches : le virus H3N2 de type A, le virus H1N1 de type A, la lignée Victoria de type B et la lignée Yamagata de type B. Ce vaccin est recommandé pour les personnes âgées de 2 à 49 ans et est vaporisé dans le nez, de façon similaire au vaccin vétérinaire proposé. Les U.S. Centres for Disease Control ont publié une liste de résultats possibles après l'administration d'un vaccin antigrippal vivant et atténué par les voies nasales, notamment les maux de tête, l'écoulement nasal, le mal de gorge, les frissons, la toux et la fatigue.

Il existe un risque plus élevé pour une personne immunodéprimée ou une personne atteinte d'une maladie respiratoire ou d'asthme si un contact avec les souches vaccinales survient. Chez une personne immunodéprimée, l'apparition de symptômes grippaux modérés à graves peut s'avérer un résultat possible. Il est probable que les personnes immunodéprimées ne seraient pas présentes dans les zones de fabrication ou de contrôle de la qualité d'une installation de fabrication de vaccins et ne seraient pas en contact avec des animaux d'une exploitation porcine.

5.4 Pathogénicité des microorganismes parentaux chez l'humain

On s'attendrait à ce que les souches parentales de la grippe porcine causent des symptômes modérés de grippe chez les humains infectés. Aucune étude expérimentale n'a été menée chez l'humain sur les souches parentales H1N1 et H3N2 de la grippe porcine.

5.5 Effet des manipulations génétiques sur la pathogénicité chez l'humain

La protéine NS1 tronquée réduit la virulence des souches vaccinales chez les porcs, car le virus est incapable de réguler à la baisse la voie de l'interféron antiviral hôte. Cet effet a également été observé avec des souches de la protéine NS1 du virus H1N1 dont la réplication était déficiente dans des essais cliniques de phase I chez l'humain. Le vaccin a été bien toléré et une réponse immunitaire innée de l'hôte contre la souche virale a été activée. Les effets indésirables observés chez les personnes ayant reçu le vaccin étaient légers. Selon l'ouvrage de Wacheck et coll. (2010), des volontaires humains inoculés ayant un titre de 7,7 log10 DICT50/mL d'un hybride similaire libéreraient le virus du vaccin dans des échantillons nasaux jusqu'à douze heures après la vaccination.

5.6 Risques associés à une utilisation répandue du vaccin

On s'attend à ce que le risque associé à l'utilisation généralisée de ce vaccin soit considérablement moindre que celui associé aux isolats de type sauvage. Les données sur l'innocuité et l'efficacité présentées à l'appui de la demande d'homologation pour ce nouveau produit biologique vétérinaire l'ont démontré.

6. Innocuité pour l'animal

6.1 Données antérieures sur l'innocuité

Les données suivantes de l'étude sur le terrain ont été soumises aux fins d'examen : 997 porcs nouveau-nés (âgés d'un à cinq jours) de trois emplacements géographiques aux États-Unis ont reçu chacun une dose du vaccin (1 mL par voie intranasale), puis ont été suivis pendant quatorze jours. Seules des observations cliniques mineures ont été enregistrées; elles peuvent ou non être attribuables au vaccin. À un endroit, les observations cliniques de dépression et de perte d'état général ont été attribuées à la chaleur et l'humidité extrêmes pendant l'étude, et non au régime vaccinal. Les observations cliniques les plus fréquentes par ordre décroissant étaient les suivantes : la dépression, la perte d'état général, la conjonctivite, le halètement, la diarrhée, la boiterie et les lacérations.

6.2 Devenir du vaccin chez les espèces visées et non visées

Les souches individuelles du virus de la grippe présentent une gamme d'hôtes limitée pour l'infection et la réplication. Le fabricant a évalué l'innocuité de ce vaccin chez le rat, le poulet et le furet. Le modèle de la grippe chez le furet ressemble beaucoup à l'évolution de l'infection grippale chez les humains et les autres primates sensibles à la grippe. Les poulets et les rats ont été inclus en tant qu'espèces représentatives non visées qui peuvent être en contact étroit avec des porcs. Les animaux non visés ont été vaccinés par voie intranasale et ont été observés chaque jour pendant une période de quatorze jours à la recherche de signes cliniques. Après quatorze jours, les animaux ont été euthanasiés, puis une autopsie a été pratiquée sur ces derniers. Aucun signe clinique ou lésion macroscopique pulmonaire n'a été observé chez les trois espèces animales non visées. Il en ressort que le risque est négligeable ou faible si le vaccin est absorbé par des espèces non visées.

6.3 Risques d'excrétion ou de propagation suite aux contacts entre animaux vaccinés et animaux visés et non visés

Une étude portant sur l'excrétion et la propagation du virus a été soumise aux fins d'examen. Dans cette étude, 24 porcelets âgés d'un à cinq jours ont reçu le vaccin par voie intranasale. 24 porcelets sentinelles, du même âge, ont été introduits environ quatre heures après la vaccination. Tous les animaux ont été observés à la recherche de signes cliniques et d'excrétion du virus pendant une période de quatorze jours. Des signes cliniques minimes ont été observés dans les deux groupes. Seuls les animaux vaccinés présentaient des lésions pulmonaires lors de l'autopsie. Le virus du vaccin n'a pas été détecté chez les animaux sentinelles. L'étude démontre la faible probabilité de l'excrétion ou de la propagation du virus.

6.4 Réversion de la virulence suite à la réinoculation chez les animaux

Le fabricant a soumis une étude de repiquage chez le porc pour démontrer l'absence de retour de la virulence après cinq inoculations des souches vaccinales.

6.5 Effet d'une surdose chez les espèces visées et les espèces non visées

L'administration d'une dose équivalant à dix fois la dose normale à des porcelets âgés de deux à trois jours a démontré l'innocuité du vaccin en cas de surdosage, sans symptômes indésirables. Aucune surdose chez les espèces non visées n'a été évaluée.

6.6 Éventail d'hôtes et potentiel de dissémination du vecteur

Les souches individuelles du virus de la grippe présentent une gamme d'hôtes limitée pour l'infection et la réplication. Le vaccin a été évalué chez le rat, le poulet et le furet comme étant des espèces animales représentatives non ciblées. Le modèle de la grippe chez le furet ressemble le plus à l'évolution de l'infection grippale chez les humains et les autres primates sensibles à la grippe. Les poulets et les rats ont été inclus en tant qu'espèces représentatives non visées qui peuvent être en contact étroit avec des porcs. Aucun signe clinique ni aucune lésion macroscopique pulmonaire indiquant une infection grippale n'ont été observés chez les trois espèces animales non visées. Le virus du vaccin a été isolé à partir de furets dans des écouvillons jusqu'au sixième jour. Cela confirme la gamme d'hôtes limitée des souches vaccinales.

7. Environnement touché

7.1 Étendue de la dissémination dans l'environnement

Les souches vaccinales seront inoculées chez les porcs dans une exploitation porcine. La grippe, en tant que virus enveloppé, a une faible capacité de survie dans l'environnement et est susceptible d'être inactivée par les désinfectants et la lumière ultraviolette. On prévoit que la capacité de survie des souches vaccinales modifiées sera semblable ou ne dépassera pas celle des souches circulantes et prévalentes. Les souches vaccinales pourraient également être libérées dans l'environnement si elles sont excrétées dans le fumier de porc utilisé pour fertiliser les cultures. Des études ont démontré que la souche vaccinale n'est pas excretée et disséminée dans l'environnement. Les exigences actuelles en matière d'élevage porcin en vue d'une désinfection complète des installations réduiraient davantage le risque de dissémination dans l'environnement.

7.2 Persistance du vecteur dans l'environnement et répercussions cumulatives

Le virus de la grippe, en tant que virus enveloppé, a une faible capacité de survie dans l'environnement et est susceptible d'être inactivé par les désinfectants et la lumière ultraviolette. Les souches vaccinales présentent un risque négligeable de persistance dans l'environnement.

7.3 Degré d'exposition des espèces non visées

Les rats, les poulets et les furets ont été évalués comme étant des espèces animales représentatives non visées qui peuvent être exposées aux souches vaccinales. Le furet était représentatif de l'évolution typique de l'infection grippale chez les vétérinaires et les travailleurs agricoles en contact étroit avec les animaux vaccinés. Les poulets et les rats ont été inclus en tant qu'espèces représentatives non visées qui peuvent être en contact étroit avec les porcs.

7.4 Comportement du vecteur et des microorganismes parentaux chez les espèces non visées

Une étude sur des espèces non visées a démontré que les souches vaccinales ne peuvent pas infecter et se reproduire de façon productive. Aucun signe clinique ou lésion macroscopique pulmonaire n'a été observé chez les furets, les poulets et les rats, ce qui confirme que les espèces non visées présentent un risque, qui varie d'un risque faible à un risque négligeable, lorsqu'elles sont exposées aux souches vaccinales. La gamme d'hôtes limitée et l'action antivirale de l'interféron de l'espèce hôte réduiront davantage le risque d'effets sur l'environnement.

8. Incidences sur l'environnement

8.1 Risques et avantages

Le risque associé à l'utilisation du vaccin contre la grippe porcine, H1N1 et H3N2, vaccin à virus vivant modifié est :

Les avantages associés à l'utilisation du vaccin contre la grippe porcine, H1N1 et H3N2, vaccin à virus vivant modifié sont les suivants :

8.2 Innocuité relative en comparaison d'autres vaccins

L'utilisation de ce vaccin par voie intranasale diminue la prévalence des réactions au point d'injection qui peuvent être observées avec l'administration d'un vaccin tué contre le virus de la grippe porcine, avec adjuvant. Les propriétés d'atténuation du vaccin peuvent contribuer à un faible niveau d'infection par le virus de la grippe porcine chez l'animal hôte. L'absence d'inactivation augmente le risque de recombinaison avec une souche sauvage circulante du virus de la grippe porcine chez le porc (hôte), chez un animal non visé, chez un travailleur agricole ou dans l'environnement. La virulence de la nouvelle souche ne dépassera pas celle de la souche sauvage du virus de la grippe porcine.

9. Mesures d'atténuation

9.1 Sécurité des travailleurs

Le vaccin est produit dans un établissement agréé par l'USDA selon des procédures validées et selon les bonnes pratiques de fabrication et les protocoles de bioconfinement généralement acceptés. Les membres du personnel de fabrication ont suivi une formation sur les procédures en matière de sécurité et les procédures visant à prévenir la dissémination des souches virales pendant la production et les essais.

9.2 Manipulation d'animaux vaccinés ou exposés

Les vétérinaires et les membres du personnel manipulant les animaux vaccinés ont suivi une formation sur l'élevage et la vaccination des animaux. Ce vaccin est administré par voie intranasale sans l'utilisation d'une aiguille; aucun risque d'auto-injection n'existe pour le préposé aux soins de l'animal.

Ce vaccin est administré aux animaux par inoculation directe dans les voies nasales. Il existe un risque que le vaccin à virus vivant modifié soit aérosolisé à l'extérieur des voies nasales de l'animal et infecte les membres du personnel manipulant les animaux. L'entreprise a élaboré un programme de formation sur l'administration intranasale de vaccins aux porcs, sur la sécurité des utilisateurs et sur l'utilisation correcte des équipements de protection individuelle. L'équipe de vente technique de l'entreprise a dispensé une formation à la ferme dans les installations des clients aux États-Unis. L'entreprise a signalé plusieurs cas inhabituels où les membres du personnel manipulant les animaux vaccinés au cours du processus de vaccination ont présenté des symptômes légers ressemblant à ceux de la grippe après l'administration du vaccin. Dans tous les cas, les personnes ne portaient pas l'équipement de protection individuelle approprié conformément aux recommandations figurant sur l'étiquette. Des conseils détaillés concernant l'utilisation de l'équipement de protection individuelle pour éviter l'inhalation et le contact avec les yeux et la peau lors de la vaccination des animaux avec ce vaccin sont indiqués sur l'étiquette du flacon comme suit :

« Porter un équipement de protection personnelle appropriée afin d'éviter l'inhalation et le contact avec les yeux et la peau. Bien se laver les mains suivant la manipulation. Toute inhalation accidentelle ou contact accidentel peut causer une irritation oculaire, de la toux, de la fièvre, de la fatigue, des frissons, des maux de tête, un écoulement nasal et/ou une congestion nasale. Si les symptômes persistent pendant plus de 24 heures, obtenir des soins médicaux. Des mesures visant à prévenir l'exposition accidentelle chez des personnes vulnérables ou dont le système immunitaire est compromis doivent être prises. Les femmes enceintes doivent consulter leur médecin avant de travailler avec ce produit. »

Le fabricant a signalé la détection de réassortiments grippaux chez des animaux auxquels les souches vaccinales ont été administrées. Un réassortiment exige que le virus de la souche vaccinale et le virus de la grippe porcine sauvage en circulation soient présents en même temps chez un animal. Le mode d'emploi sur l'étiquette précise que ce vaccin ne doit être utilisé que chez les animaux en santé. Les populations d'animaux qui ne sont pas en bonne santé ou les lieux qui ne sont pas hygiéniques, en particulier ceux qui présentent des signes d'infection respiratoire ou pseudogrippale, ne devraient pas recevoir ce vaccin pour réduire au minimum ou annuler le risque de réassortiment entre les souches du vaccin à virus vivant modifié et celles naturellement en circulation de la grippe porcine.

Les exploitants et les travailleurs des exploitations porcines peuvent prévenir, gérer et réduire l'incidence de l'infection par le virus de la grippe porcine grâce à des protocoles de biosécurité, des procédures de mise en quarantaine pour les animaux entrants, l'utilisation de vaccins, la recherche et la déclaration des pertes de production qui dépassent les valeurs prévues et autres pratiques. Les exploitants et les travailleurs d'exploitations porcines qui souffrent eux-mêmes d'un rhume ou d'une grippe respiratoire devraient éviter tout contact avec des porcs jusqu'à ce que leurs symptômes aient disparu. Les exploitants et les travailleurs des exploitations porcines devraient contribuer à prévenir le risque de transmission du virus de la grippe porcine en portant des gants et un masque respiratoire, et en se lavant les mains après avoir manipulé des porcs.

10. Surveillance

10.1 Mesures d'ordre général

Le règlement sur l'homologation des vaccins au Canada exige que les fabricants signalent à l'ACIA tous les évènements indésirables soupçonnés importantes dans les quinze jours suivant la réception de l'avis d'un propriétaire ou d'un vétérinaire. Les vétérinaires peuvent également signaler les évènements indésirables soupçonnés directement à l'ACIA. Si le CCPBV reçoit une plainte concernant un évènement indésirable soupçonné, il demande au fabricant de faire enquête et de préparer un rapport pour le vétérinaire du propriétaire et l'ACIA. Si le problème est résolu à la satisfaction du vétérinaire ou du client, le CCPBV ne demande habituellement aucune autre prise de mesure. Toutefois, si le résultat de l'enquête n'est pas satisfaisant, le CCPBV peut prendre des mesures réglementaires, selon le cas, qui peuvent comprendre des essais d'innocuité supplémentaires, l'arrêt temporaire des ventes du produit ou son retrait du marché.

10.2 Mesures visant les humains

Tout évènement indésirable soupçonné ou tout effet pseudogrippal inhabituel survenant chez les membres du personnel manipulant des animaux qui ont reçu le vaccin à virus vivant contre le virus de la grippe porcine doit être signalé au CCPBV comme il est indiqué au point 10.1. Les évènements indésirables soupçonnés doivent être signalés au moyen du formulaire CFIA/ACIA 2205 – Déclaration des événements indésirables soupçonnés à l'égard des produits biologiques vétérinaires. Les événements pseudogrippaux inhabituels qui surviennent chez les membres du personnel manipulant des animaux qui ont reçu le vaccin à virus vivant contre le virus de la grippe porcine doivent également être signalés aux autorités sanitaires locales, municipales, provinciales ou territoriales.

10.3 Mesures visant les animaux

Les vétérinaires, les vaccinateurs et les producteurs doivent signaler tout évènement indésirable soupçonné au CCPBV comme il est indiqué au point 10.1. Les évènements indésirables soupçonnés doivent être signalés au moyen du formulaire CFIA/ACIA 2205 – Déclaration des événements indésirables soupçonnés à l'égard des produits biologiques vétérinaires.

11. Conclusions et mesures

À la lumière de notre évaluation des renseignements disponibles, le CCPBV conclut que l'importation et l'utilisation du vaccin contre la grippe porcine, H1N1 et H3N2, Virus vivants modifiés au Canada, dont le numéro de dossier du CCPBV est le 880VV/S2.5/B8.2, peuvent présenter un risque de faible à négligeable pour l'environnement ou la santé humaine s'il est utilisé d'une manière non conforme aux directives approuvées qui figurent sur l'étiquette.

À la suite de cette évaluation et une fois le processus d'homologation des produits biologiques vétérinaires canadiens terminé, le Permis pour l'importation de produits biologiques vétérinaires détenu par Boehringer Ingelheim (Canada) ltée peut être modifié de façon à permettre l'importation et la distribution du produit suivant au Canada :

Vaccin contre la grippe porcine, H1N1 et H3N2, Virus vivants modifiés
Nom commercial : Ingelvac Provenza
Numéro de dossier du CCPBV : 880VV/S2.5/B8.2
Code de produit de l'USDA : 19A5.R2

Toutes les séries de ce produit doivent être mises en circulation par l'USDA avant qu'elles soient importées au Canada. Toutes les conditions précisées dans le Permis pour l'importation de produits biologiques vétérinaires doivent être respectées lors de l'importation et la vente de ce produit.

12. Références

Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc. Risk Analysis: Swine Influenza Vaccine, H1N1 & H3N2, Modified Live Virus, Product Code 19A5.R2. Version : 10 juillet 2014. Document confidentiel (complet) et document confidentiel (expurgé pour les renseignements commerciaux confidentiels) dans les dossiers du CCPBV. Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc. a préparé une analyse des risques dans le cadre du processus d'autorisation et d'homologation du USDA-APHIS-CVB pour appuyer les études d'innocuité sur le terrain proposées. (En anglais seulement)

Hoffmann E, Neumann G, Kawaoka Y, Hobom G et Webster RG. 2000. A DNA transfection system for generation of influenza A virus from eight plasmids. PNAS 97(11): 6108-6113. (En anglais seulement)

Nogales A et Martinez-Sobrido L. 2017. Reverse genetics approaches for the development of influenza vaccines. Int J Mol Sci 18(1): 20-52. (En anglais seulement)

Pasick J et Berhane Y. 2017. Swine Influenza Virus Surveillance – Canada. Reported at the OFFLU Swine Influenza Virus Meeting, 27 et 28 mars 2017. Siège de l'Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture à Rome en Italie. (En anglais seulement)

Province de l'Ontario, ministère de l'Agriculture, de l'Alimentation et des Affaires rurales. Direction de la santé et du bien-être des animaux. Industry Update: Influenza A – Swine (Alerte à l'industrie : Grippe porcine de type A). 25 octobre 2018.

Richt JA, Lekcharoensuk P, Lager KM, Vincent AL, Loiacono CM, Janke BH, Wu W-H, Yoon K-J, Webby RJ, Solorzano A et Garcia-Sastre A. 2006. Vaccination of Pigs against Swine Influenza Viruses by Using an NS1-Truncated Modified Live-Virus Vaccine. J Virol 80(22): 11009-11018. (En anglais seulement)

Sandbulte MR, Spickler AR, Zaabel PK et Roth JA. 2015. Optimal Use of Vaccines for Control of Influenza A Virus in Swine. Vaccines 3:22-73. (En anglais seulement)

Solorzano A, Webby RJ, Lager KM, Janke BH, Garcia-Sastre A et Richt JA. 2005. Mutations in the NSq protein of swine influenza virus impair anti-interferon activity and confer attenuation in pigs. (En anglais seulement)

USDA APHIS VS. March 2018. Influenza A Virus in Swine Surveillance. Fiscal Year 2018 Quarterly Report. Surveillance Summary for First Quarter FY 2018: Oct. 1-Dec 31, 2017. En ligne. (En anglais seulement)

U.S. Centers for Disease Control. 2015. Live, Intranasal Influenza VIS. Date de l'édition actuelle : 8 juillet 2015. https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/vis/vis-statements/flulive.html (En anglais seulement)

Wacheck V, Egorov A, Groiss F, Pfeiffer A, Fuereder T, Hoeffmayer D, Kundi M, Popow-Kraupp T, Redlberger-Fritz M, Mueller CA, Cinatl J, Michaelis M, Geiler J, Bergmann M, Romanova J, Roethl E, Morokutti A, Wolschek M, Ferko B, Seipelt J, Dick-Gudenus R et Muster T. 2010. A novel type of influenza vaccine: safety and immunogenicity of replication-deficient influenza virus created by deletion of the interferon antagonist NS1. J Infectious Diseases 201:354-62. (En anglais seulement)

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