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Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.19 :
Lignes directrices sur l’homologation des trousses de diagnostic vétérinaires au Canada

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Table des matières

I. Introduction

Le Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments (ACIA) est responsable de l'homologation des produits biologiques vétérinaires au Canada et de la règlementation de leur fabrication, importation, mise en circulation et utilisation.

Le présent document a pour objet de fournir aux fabricants de trousses de diagnostic in vitro avec des directives sur les exigences relatives aux données pour l'homologation de ces produits comme produits biologiques vétérinaires au Canada. Outre les présentes lignes directrices, les fabricants qui prévoient de présenter une demande d'autorisation règlementaire pour une trousse de diagnostic in vitro comme produit biologique vétérinaire devront lire les Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.1F : Lignes directrices pour la préparation des demandes d'homologation (d'enregistrement) de nouveaux produits biologiques vétérinaires, afin d'obtenir des informations supplémentaires sur les demandes d'homologation et une liste de contrôle des documents requis, ainsi que les Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.7F : Lignes directrices pour la préparation de protocoles de production, de protocoles spéciaux et du sommaire des changements pour les produits biologiques vétérinaires afin d'obtenir des directives sur la préparation de ces documents essentiels.

Cette ligne directrice ne porte pas sur les trousses de diagnostic in vivo, qui nécessiterait des données supplémentaires. Les fabricants de trousses diagnostiques in vivo devront consulter directement le CCPBV.

A. Fondement juridique

La Loi sur la santé des animaux du Canada (article 64.[1][s]) et le Règlement sur la santé des animaux (partie XI - Produits vétérinaires biologiques) confèrent le pouvoir législatif et réglementaire de réglementer les produits biologiques vétérinaires, y compris les trousses de diagnostic, afin de s'assurer que ces produits sont purs, sûrs, puissants et efficaces quand ils sont utilisés conformément au mode d'emploi indiqué sur l'étiquette.

B. Définitions

Le terme « produit vétérinaire biologique » est défini comme suit dans la Loi sur la santé des animaux du Canada :

a. les helminthes, protozoaires et les micro-organismes;
b. les substances tirées de ceux-ci ou d'animaux, les mélanges de ces substances, et
c. les substances d'origine synthétique

fabriqués, vendus ou proposés pour utilisation dans le rétablissement, la correction ou la modification des fonctions organiques des animaux ou dans le diagnostic, le traitement, l'atténuation ou la prévention d'une maladie, d'un trouble ou d'un état physique anormal des animaux, ou de leurs symptômes.

II. Produits réglementés comme produits biologiques vétérinaires

Selon la définition qu'en donne la Loi sur la santé des animaux du Canada, les produits biologiques vétérinaires comprennent tout produit fabriqué, vendu ou proposé pour utilisation dans le diagnostic d'une maladie, d'un trouble ou d'un état physique anormal chez les animaux. Par conséquent, les trousses de diagnostic destinées à être utilisées dans le diagnostic des malades infectieuses chez les animaux sont réglementées comme des produits biologiques vétérinaires par le CCPBV.

Les trousses réglementées comprennent celles qui sont fondées sur les interactions anticorps-antigènes telles que l'épreuve immuno enzymatique [ELISA] et les essais d'étalement latéral, ainsi que les trousses de diagnostic fabriqués à partir d'autres plates-formes, notamment la réaction en chaîne de la polymérase (PCR), les aptamères et la nanotechnologie.

Les tests in vitro élaborés et utilisés en interne par un laboratoire de diagnostic sont considérés comme des produits biologiques vétérinaires et doivent, par conséquent, respecter les principes et les normes techniques énoncés dans la Loi sur la santé des animaux et le Règlement sur la santé des animaux ainsi que dans les documents d'orientationdu CCPBV. Cependant, le CCPBV ne procède pas, en général, à l'examen des tests de diagnostic in vitro internes ni à leur approbation à moins que ceux-ci ne soient regroupés dans une trousse pour être vendus ou distribués dans d'autres laboratoires.

Les antigènes microbiens, les sérums animaux, les anticorps, les amorces PCR et d'autres réactifs qui sont vendus sans que l'on fasse mention de leur utilisation éventuelle comme réactif dans les tests de diagnostic ne sont pas considérés, en général, comme des produits biologiques vétérinaires à des fins règlementaires. Cependant, les personnes qui souhaitent importer ces produits devraient prendre contact avec le Bureau de santé animale du Centre opérationnel de l'ACIA afin de déterminer si elles doivent obtenir un permis d'importation pour d'autres raisons.

Bien que les trousses de diagnostic in vitro utilisées pour déterminer les paramètres physiologiques (p. ex. les tests de grossesse), les fonctions des organes, la composition chimique du sang, les niveaux hormonaux ou les maladies non infectieuses comme le cancer semblent répondre à la définition d'un produit biologique vétérinaire, elles pourraient également correspondre à la définition d'une drogue vétérinaire en vertu de la Loi sur les aliments et drogues. Conformément au protocole d'entente signé entre l'ACIA et Santé Canada au sujet du contrôle règlementaire des produits biologiques vétérinaires et des médicaments vétérinaires, ces types de trousses relèvent de la compétence règlementaire de Santé Canada.

III. Données que doit fournir le fabricant pour soutenir l'homologation des produits

Le CCPBV utilise une approche fondée sur le risque pour évaluer les trousses de diagnostic vétérinaire. Le niveau d'examen réglementaire dépend de nombreux facteurs, notamment l'objectif visé de la trousse (p. ex. la surveillance des troupeaux par rapport à la certification d'un animal), la maladie diagnostiquée (p. ex. les maladies indigènes traitables très répandues par rapport aux maladies à déclaration obligatoire ou à notification immédiate soumises aux programmes fédéraux de lutte contre les maladies) et l'utilisation finale de la trousse (p. ex., le laboratoire de diagnostic accrédité par rapport au vétérinaire praticien). En règle générale, pour homologuer une trousse de diagnostic au Canada, le fabricant doit démontrer la pureté et l'innocuité d'utilisation de la trousse et que sa puissance et efficacité sont suffisantes pour dépister avec précision l'agent pathogène pour lequel elle a été conçue.

Le fabricant devrait rassembler les informations suivantes et les transmettre au CCPBV dans le cadre de la demande d'homologation d'une trousse de diagnostic vétérinaire in vitro :

A. Contrôle de la qualité des souches mères et des lignées cellulaires

Les souches mères et les lignées cellulaires utilisées dans la production d'une trousse de diagnostic vétérinaire devraient être soumisses à des tests afin de confirmer leur identité et pureté (c.-à-d. l'absence d'agents adventifs tels que les bactéries étrangères, les champignons, les mycoplasmes et les virus). Le fabricant devrait communiquer les résultats de ces analyses au CCPBV lorsqu'il présente une demande d'homologation de la trousse de diagnostic.

B. Sélection du groupe d'échantillons de référence et détermination de la puissance

Durant l'élaboration d'une trousse, le fabricant doit mettre au point une épreuve de vérification de la puissance fiable du produit. Ces tests sont effectués sur chaque lot (série) d'une trousse afin de s'assurer que les constituants de la trousse fonctionnent comme prévu et de qualifier une série comme admissible pour la mise en circulation. Pour ce faire, il doit tester un groupe d'échantillons bien caractérisés présentant divers degrés de réactivité (réactivité forte positive, faible positive et négative) et vérifier que les résultats satisfont aux critères d'acceptation prédéfinis pour une série satisfaisante.

La section V.C.du protocole de production (PP) d'une trousse doit fournir une description de l'épreuve de vérification de la puissance, l'identité des échantillons composant le groupe de référence, et les critères relatifs aux résultats satisfaisants pour l'épreuve de vérification de la puissance.

L'épreuve de vérification de la puissance devrait être exécutée en utilisant les procédures recommandées aux utilisateurs finaux dans l'étiquetage du produit.

Outre l'identification des échantillons du groupe de référence dans la section V.C. du PP, les fabricants devraient fournir une description complète de l'historique et des caractéristiques de chaque échantillon du groupe de référence dans le PP ou dans un protocole spécial (PS) distinct présenté au CCPBV pour examen et approbation. L'annexe I des présentes lignes directrices contient de plus amples informations sur la sélection des groupes d'échantillons de référence.

Les critères relatifs aux épreuves de vérification de la puissance définis dans le PP doivent être suffisamment rigoureux pour différencier de manière fiable les séries avec une puissance satisfaisante de celles avec une puissance inférieure aux normes. Dans la mesure du possible, les fabricants doivent mettre au point des méthodes quantitatives ou semi-quantitatives objectives pour interpréter les résultats des épreuves de vérification de la puissance. Par exemple, au lieu d'interpréter tout simplement les résultats d'un dispositif avec étalement latéral comme étant positifs ou négatifs sur le plan visuel, il serait opportun de mesurer l'intensité des bandes ou des taches de couleur au moyen d'un densimètre ou d'attribuer une valeur par comparaison avec une échelle de couleurs monochromes. Dans le PP, le fabricant doit définir les critères permettant de préciser ce qu'est un résultat acceptable pour chaque échantillon du groupe (p. ex., la densité optique entre 0,80 et 1,00), ainsi que les critères permettant d'exécuter des épreuves de vérification de la puissance satisfaisantes pour la série, basées sur la proportion des échantillons du groupe de référence qui ont obtenu un résultat acceptable (10 %, sauf justification contraire).

La procédure, les échantillons et les critères utilisés pour les épreuves de vérification de la puissance devraient être établis avant la production de séries utilisées dans les études clés sur l'efficacité et le rendement.

C. Uniformité d'une série à l'autre

Le fabricant doit présenter les résultats des épreuves de vérification de la puissance effectuées sur au moins trois (3) séries pré-homologation de la trousse qui ont été produites et contrôlées selon le PP approuvé par le CCPBV, afin de démontrer la capacité du fabricant de maintenir l'uniformité en matière de qualité du produit d'un lot à l'autre (d'une série à l'autre).

D. Efficacité et rendement

Remarque : Dans la mesure du possible, les échantillons soumis à l'analyse qui sont utilisés dans les études sur l'efficacité doivent être munis d'un code de sorte que les personnes qui exécutent les analyses ne connaissent pas l'identité des échantillons.

1) Seuil minimal de détection – Le fabricant devrait mener une étude en utilisant les échantillons à concentration variable (p. ex., les dilutions en série d'un échantillon dont la concentration est connue) afin d'évaluer la quantité minimale d'anticorps, de protéines antigènes ou d'une matrice d'acide nucléique que la trousse peut déceler.

Les fabricants devraient également envisager d'exécuter des études temporelles afin d'établir la capacité de la trousse de déceler un agent pathogène ou une production d'anticorps pendant un certain nombre de jours suivant l'infection.

2) Réactions croisées – Lorsqu'ils valident une nouvelle trousse de diagnostic vétérinaire, les fabricants devraient prendre en compte les limites de l'analyse et déterminer s'il existe des facteurs susceptibles de donner des résultats inexacts. Par exemple, pour les trousses qui détectent la présence d'agents pathogènes, les fabricants devraient faire une recherche de base de données et/ou de documents afin d'identifier les protéines antigènes analogues ou les séquences homologues ADN/ARN d'autres agents pathogènes, qui pourraient donner des résultats faux positifs. Les conclusions de ces analyses théoriques devraient être communiquées au CCPBV. Si un agent analogue est identifié et qu'il se peut qu'il soit présent dans les échantillons provenant du Canada, on devrait effectuer des expériences afin d'examiner si la trousse détecte l'agent analogue. Le fabricant devrait également soumettre à l'analyse des échantillons positifs pour les agents pathogènes les plus courants qui affectent les espèces cibles au Canada.

S'il y a lieu, les trousses qui détectent la présence d'un anticorps doivent également être testées sur les sérums provenant d'animaux exposés aux agents pathogènes analogues ou vaccinés contre ces agents afin de détecter les réactions croisées.

En plus de démontrer l'absence de réactions croisées non désirées, quand il existe des souches ou des sérotypes distincts d'un agent pathogène (p. ex., les types 1 et 2 du virus de la diarrhée bovine, les types 2, 2a, 2b et 2c du parvovirus canin), le fabricant doit déterminer quelles souches ou quels sérotypes la trousse de diagnostic peut détecter avec précision et transmettre ces données au CCPBV. Si la trousse est incapable de détecter toutes Ies souches ou tous les sérotypes, cette information doit être divulguée sur l'étiquette du produit.

3) Seuil de diagnostic – Pour les trousses reposant sur un résultat quantitatif, le fabricant devra définir les valeurs du seuil de diagnostic afin d'orienter l'interprétation des résultats (p. ex., qualifiés de négatifs, de suspects ou de positifs). Une analyse, telle que l'analyse de la courbe caractéristique de la performance d'un test, devrait être exécutée afin de déterminer les valeurs optimales du seuil de diagnostic de la trousse. Il doit prendre en compte le but prévu de la trousse lors de la sélection des valeurs du seuil de diagnostic. Dans certains cas, il pourrait être souhaitable de choisir les valeurs du seuil de diagnostic qui maximisent la sensibilité (lorsque les résultats faux négatifs sont particulièrement indésirables) ou qui maximisent la spécificité (lorsque les résultats faux positifs sont particulièrement indésirables), au lieu de choisir tout simplement des valeurs qui produisent la précision globale la plus élevée (celles qui correspondent à l'angle supérieur gauche de la courbe caractéristique de la performance d'un test).

4) Répétabilité et reproductibilité – Des données doivent être fournies qui font état de la répétabilité et de la reproductibilité d'une trousse de diagnostic vétérinaire, ce qui comprend, en général, l'examen du maintien de l'uniformité des réactions pour les échantillons positifs, faibles positifs et négatifs quand :

i) les échantillons sont analysés dans de nombreux puits du même dispositif à échantillons multiples (p. ex., pour une ELISA ou une PCR en format de plaque) ou sur une série de dispositifs à échantillon unique équivalents (p. ex., plusieurs dispositifs avec étalement latéral provenant de la même série) dans la même séance d'analyses;
ii) les échantillons sont analysés séparément au moins durant trois (3) jours différents;
iii) les échantillons sont analysés séparément par au moins trois (3) opérateurs différents; et
iv) les échantillons sont analysés avec des trousses de séries différentes (en général, au moins trois (3) séries pré-homologation).

Pour les trousses reposant sur des résultats quantitatifs, le fabricant devrait calculer la moyenne, l'écart-type et le coefficient de variation de chaque échantillon. II est recommandé d'utiliser des échantillons provenant du groupe d'échantillons de référence des épreuves de vérification de la puissance dans l'évaluation de la répétabilité et de la reproductibilité.

5) Sensibilité et spécificité – Il convient d'effectuer une étude afin d'évaluer la sensibilité et la spécificité de la trousse.S'il est indiqué sur l'étiquette que de multiples types d'échantillons (p. ex., sang entier ou sérum) ou des échantillons provenant de multiples espèces d'animaux (p. ex., poulets ou dindons) peuvent être analysés en utilisant la trousse, il faut fournir des données sur la sensibilité et la spécificité pour chaque combinaison.

Sensibilité – la proportion d'animaux malades (ou exposés) dont les résultats d'analyse sont positifs, ce qui est calculé en divisant le nombre de résultats vrais positifs par la somme des résultats vrais positifs et faux négatifs.

Spécificité – la proportion d'animaux sains (ou non exposés) dont les résultats d'analyse sont négatifs, ce qui est calculé en divisant le nombre de résultats vrais négatifs par la somme des résultats vrais négatifs et faux positifs.

Comme le suggèrent les définitions présentées ci-dessus, les échantillons doivent être analysés au moyen d'une méthode de référence afin de déterminer les résultats « vrais » positifs ou négatifs, ce qui, idéalement, sera réalisé en utilisant une épreuve pathognomonique qui est un prédicteur absolu de l'état sanitaire (p. ex., la culture de micro-organismes) ou « l 'épreuve modèle » largement reconnue comme test de référence avec lequel les résultats de la trousse en cours d'évaluation sont comparés.

S'il n'existe pas d'épreuve pathognomonique ou d'épreuve modèle ou si elles ne peuvent pas être utilisées comme référence, le fabricant peut évaluer la sensibilité relative (pourcentage de concordance positive) et la spécificité relative (pourcentage de concordance négative) de la trousse en cours d'évaluation en comparant les résultats de la trousse avec ceux obtenus par une autre trousse de diagnostic pertinente. Lorsque les tests comparatifs sont reconnus comme étant imparfaits, il serait préférable d'utiliser une batterie de tests comme méthode d'analyse de référence. Dans ce cas, le fabricant doit clairement prédéfinir les critères qui seront utilisés pour déterminer le statut positif ou négatif de chaque échantillon en appliquant la méthode de référence (p. ex., uniquement les échantillons dont les résultats de toutes les méthodes d'analyse sont positifs sont considérés comme positifs).

Les échantillons qui comprennent une étendue de réactions allant de positives fortes à positives faibles devraient faire l'objet d'une évaluation afin d'évaluer avec précision la sensibilité d'une trousse. En outre, les échantillons devraient être prélevés sur des animaux non infectés provenant de diverses sources et devraient inclure les animaux qui ont été immunisés avec des produits couramment utilisés afin d'en évaluer adéquatement la spécificité.

Lorsqu'ils préparent des études afin d'évaluer la sensibilité et la spécificité, les fabricants devraient s'efforcer de réduire le plus possible les biais et les sources d'erreurs. Les personnes qui interprètent les résultats des tests ne devraient pas être mis au courant des résultats positifs ou négatifs attendus de l'échantillon. Les échantillons devraient être testés simultanément avec la trousse en cours d'évaluation et le test de référence afin de supprimer les différences dans l'entreposage et la manipulation des échantillons, comme facteur possible de résultats divergents. En outre, l'étude devrait porter sur au moins quelques échantillons qui n'ont pas été testés auparavant au moyen du test de référence et non uniquement sur les échantillons qui l'ont été. On évitera ainsi l'exclusion d'échantillons au seuil de positivité dans les études sur la sensibilité et la spécificité et l'inclusion uniquement d'échantillons qui ont été bien caractérisés pour que les résultats soient nettement positifs ou clairement négatifs. Pour les maladies dont la prévalence est faible, il sera probablement nécessaire d'inclure des échantillons en basant sur des résultats positifs antérieurs. Si les échantillons sont pris dans une banque d'échantillons positifs, il conviendra de sélectionner les échantillons présentant divers niveaux de positivité dans les tests initiaux.

Les études utilisées pour évaluer la sensibilité et la spécificité d'une trousse doivent être effectuées en utilisant les trousses à leur degré de puissance minimal acceptable, tel que défini dans le PP pour la mise en circulation d'une série de trousses destinées à la vente. Les études sont menées habituellement avec au moins une des séries pré-homologation.

6) Pertinence (rendement dans le champ) – Le fabricant doit évaluer la pertinence d'utiliser la trousse dans des conditions de laboratoire typiques à l'extérieur de l'établissement du fabricant. Les laboratoires participants (normalement au moins deux) devraient être indépendants du fabricant de la trousse et devraient posséder l'expérience requise en utilisation de la technologie proposée. Ils devraient suivre uniquement les instructions figurant sur l'étiquette du produit lorsqu'ils analysent les échantillons. Les échantillons devant faire l'objet d'analyse comprennent les échantillons reconnus comme ayant été déterminés positifs et négatifs, fournis par le fabricant (notamment les échantillons du groupe de référence utilisés pour la détermination de la puissance en vue de la mise en circulation de la série) ainsi que les échantillons fournis par le laboratoire participant, caractérisés de positifs ou de négatifs selon la méthode d'analyse privilégiée. L'exécution du test de pertinence est assurée par le fabricant et comprend en général au moins une des séries pré-homologation.

E. Stabilité

Des études doivent être menées afin d'établir la stabilité de la trousse et de confirmer sa date de péremption (durée de conservation) lorsqu'elle est maintenue à la température de conservation recommandée. Pour ce faire, il suffit de répéter les épreuves de vérification de la puissance pour la mise en circulation des séries à différents moments après la mise en circulation (après la fabrication) afin de documenter le degré de réactivité de la trousse au fil du temps.

Les dates de péremption des produits vétérinaires biologiques sont généralement calculées à partir de la date d'exécution de la première épreuve de vérification de la puissance de la série en question. La date de péremption des trousses de diagnostic à constituants multiples ne doit pas excéder la date de péremption du constituant dont les propriétés se conservent le moins longtemps.

Lorsqu'il est impossible d'effectuer des épreuves de stabilité en temps réel au moment où les autres exigences relatives à l'homologation ont été satisfaites, le CCPBV peut homologuer une trousse de diagnostic avec une date de conservation provisoire (en général n'excédant pas 12 mois), à condition qu'un programme de surveillance de la stabilité soit en place afin de détecter si la puissance des séries mises en circulation chute au-dessous du degré de puissance minimale requis pour une série.

F. Substances d'origine animale

Afin de permettre au CCPBV d'évaluer si la fabrication ou l'importation d'une trousse de diagnostic pourrait présenter un risque d'introduction et/ou de dissémination de maladies animales exotiques, d'agents des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) ou d'autres contaminants, le CCPBV exige que les fabricants indiquent toutes les substances d'origine animale (SOA) utilisées dans la production d'une trousse. Les fabricants doivent présenter une liste des noms de chaque SOA, du fournisseur, de l'espèce animale et du type de tissu d'où provient la SOA et du pays dont les animaux sources sont originaires. La documentation du fournisseur, la confirmation de l'origine animale des SOA, un certificat d'analyse d'un lot récent et une copie de l'énoncé de politique sur la SOA du fournisseur indiquant les mesures qu'il a prises afin de réduire le plus possible le risque de contamination de ses produits par les agents responsables d'EST chez les animaux doivent être fournis pour chaque SOA.

De plus, les fabricants doivent transmettre une Déclaration de conformité signée certifiant que toutes les SOA utilisées dans la production de la trousse proviennent de sources exemptes d'infection ou de contamination par les agents d'EST chez les animaux, et que la trousse ne contient pas d'ingrédients définis comme des matières à risque spécifiées provenant d'un pays non pas considéré comme exempt d'encéphalopathies spongiformes bovines.

Pour obtenir plus de renseignements sur les exigences relatives aux SOA ainsi qu'un modèle de texte pour la Déclaration de conformité, veuillez onsulter les Lignes directrices des produits vétérinaires biologiques 3.32F : Lignes directrices sur la réduction des risques d'introduction d'agents des encéphalopathies spongiformes transmissibles par des produits biologiques vétérinaires.

IV. Éxecution de tests par l'Agence canadienne d'inspection des aliments antérieur à l'homologation

A. Souches mères et lignées cellulaires

Il se peut que le CCPBV demande des échantillons de souches mères et/ou de lignées cellulaires utilisés dans la production d'une trousse de diagnostic vétérinaire afin de faire effectuer des analyses indépendantes par un laboratoire de l'ACIA ou par un autre laboratoire de son choix afin de confirmer les tests d'identité et de pureté des souches mères et des lignées cellules. Ces tests ne sont pas nécessairement les mêmes que ceux effectués par le fabricant. Le CCPBV en avise le fabricant si de tels tests sont nécessaires.

B. Séries pré-homologation

Le CCPBV peut demander que jusqu'à trois séries pré-homologation d'une trousse de diagnostic fassent l'objet de tests indépendants par un laboratoire de l'ACIA ou par un autre laboratoire de son choix afin de confirmer les résultats des épreuves de vérification de la puissance du fabricant et de vérifier l'absence de problèmes techniques quand la trousse est utilisée dans des conditions de laboratoire typiques. Le CCPBV en avise le fabricant si de tels tests sont nécessaires et, si c'est le cas, il communique le nombre de trousses et le volume de chaque échantillon du groupe de référence utilisé pour l'épreuve de vérification de la puissance devant être présenté.

V. Exigences en matière d'étiquetage

Des exemplaires des étiquettes de chaque constituant de la trousse et la monographie du produit (la notice d'accompagnement du produit) doivent être envoyés au CCPBV pour approbation avant l'homologation d'une trousse de diagnostic, ainsi qu'après l'homologation si des changements doivent être apportés aux étiquettes. Consultez les Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.3F : Lignes directrices pour l'étiquetage des produits biologiques vétérinaires pour obtenir des renseignements détaillés sur les exigences relatives à l'étiquetage de tous les produits vétérinaires biologiques.

Outre les informations standard qui doivent figurer sur l'étiquetage de tous les produits biologiques vétérinaires (le numéro de série, la date de péremption, l'identification du fabricant, etc.), les informations suivantes devraient être précisées sur l'étiquetage des trousses de diagnostic : 1) les principes de l'épreuve; 2) l'utilisation de la trousse pour la détection d'un anticorps, d'un antigène, de l'ADN, de l'ARN ou d'un autre marqueur de l'agent pathogène; 3) les types d'échantillon utilisés pour l'épreuve (sang, sérum, poulet, dindon, etc.); 4) le matériel et les réactifs composant la trousse; 5) une liste du matériel requis pour l'exécution de l'épreuve non inclus dans la trousse; 6) le nombre d'échantillons (ou d'animaux) pouvant être testés; 7) une description des procédures et des méthodes d'interprétation des épreuves; 8) un exemple hypothétique des résultats; 9) une liste des précautions à prendre et les limites du test; et 10) les directives à suivre et les précautions à prendre pour la manipulation et l'élimination des trousses de diagnostic.

Remarque : Le CCPBV autorise l'utilisation de certains symboles reconnus internationalement dans l'étiquetage des trousses de diagnostic lorsqu'il n'est pas pratique d'utiliser du texte. Cependant, les symboles doivent être définis ailleurs dans l'étiquetage du produit. Veuillez vous adresser au CCPBV pour de plus amples renseignements.

Le CCPBV incite vivement les fabricants à inclure dans l'étiquetage des produits un résumé des résultats obtenus dans les études sur la sensibilité et la spécificité afin de fournir aux consommateurs une indication sur le rendement qu'ils peuvent attendre de la trousse. Un format est proposé pour présenter ces informations dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Format recommandé pour la présentation des données sommaires sur la sensibilité et la spécificité

No d'identification de l'étude
Résultats Trousse / RéférenceNotes de tableau aType d'échantillonSensibilité relative (95 % IC)Spécificité relative (95 % IC)
+/+-/++/--/-
1 39 6 1 91 Sérum 87 % (74 %–94 %) 99 % (94 %–100 %)
2 44 1 3 89 Sérum 98 % (88 %–100 %) 97 % (91 %–99 %)
3 53 2 2 101 Sang entier 96 % (88 %–99 %) 98 % (93 %–99 %)

Notes de tableau

Notes de tableau a

Résultats de trousse/résultats de test de référence

Retour à la référence de la note de tableau a

IC = intervalle de confiance

Étude 1. Résultats de la trousse comparés aux résultats des épreuves RCP effectuées à l'interne pour dépister l'ADN du virus.
Étude 2. Résultats de la trousse comparés aux résultats d'une trousse ELISA de détection d'antigène disponible sur le marché.
Étude 3. Résultats de la trousse comparés aux résultats d'une trousse ELISA de détection d'antigène disponible sur le marché.

VI. Mise en circulation des séries après l'homologation

Après l'homologation, les fabricants canadiens et les fabricants de pays étrangers à l'exception des États-Unis doivent, en général, demander l'autorisation au CCPBV pour la mise en circulation d'une série de leur trousse pour la vendre au Canada. Pour qu'une série soit admissible à la mise en circulation, le fabricant doit exécuter des épreuves sur les séries devant être mise en circulation décrites dans la section V du PP approuvé par le CCPBV. Concernant les trousses de diagnostic, d'habitude il s'agit uniquement d'épreuves de vérification de la puissance. (Veuillez consulter la section III.B. des présentes lignes directrices.) Le fabricant transmet au CCPBV les résultats des épreuves effectuées sur les séries voulant être mise en circulation en remplissant le Rapport du fabricant pour la mise en circulation de série (RFMCS). Un modèle du RFMCS est disponible sur le site Web du CCPBV. Le CCPBV examine les résultats des épreuves effectuées par le fabricant sur la série et l'informe s'il est nécessaire de soumettre des échantillons pour l'exécution d'une épreuve de confirmation. Le fabricant peut mettre la série en circulation afin de la vendre au Canada uniquement lorsque qu'il reçoit une copie du RFMCS de la série portant l'estampille « émise » du CCPBV et la signature d'un réviseur du CCPBV.

VII. Éléments particuliers à prendre en compte pour les trousses de diagnostic homologuées aux États-Unis

Les fabricants et les « Permittees » états-uniens peuvent présenter une demande d'homologation au Canada pour un produit vétérinaire biologique déjà homologué par le Center for Veterinary Biologics (CVB) du département de l'Agriculture américain (USDA). Les exigences canadiennes relatives à l'homologation des produits biologiques vétérinaires sont en grande partie harmonisées avec celles du CVB du USDA. Lorsqu'il rassemble toutes les informations sur la validation qui doivent figurer dans la demande d'homologation canadienne, le fabricant ou le Permittee devrait inclure toutes les études fournies au CVB du USDA pour l'homologation du produit aux États-Unis ainsi que des copies de la correspondance pertinente échangée entre le fabricant ou Permittee et le CVB du USDA. Le CCPBV examinera ces informations puis avisera le fabricant s'il doit fournir d'autres informations ou données.

Les souches mères et les séries pré-homologation pour les trousses de diagnostic in vitro testées par le CVB du USDA ne sont généralement pas soumises à une nouvelle épreuve par l'ACIA. Cependant, dans certaines circonstances, le CCPBV peut demander aux fabricants ou aux Permittees états-uniens de lui envoyer des échantillons pour effectuer des tests de confirmation, par exemple pour vérifier si la trousse peut dépister les souches canadiennes de l'agent infectieux en question. Ils doivent inclure dans leur demande d'homologation canadienne une copie des rapports des tests effectués par le USDA sur les séries pré-homologation et sur les souches mères.

Le CCPBV renonce généralement à exiger des fabricants et des Permittees états-uniens de présenter une demande relative à la mise en circulation des séries individuelles de leurs trousses après leur homologation au Canada, à condition que ces séries soient testées et mises en circulation par le CVB du USDA d'une manière qui soit acceptable par le CCPBV. Lorsque cette exemption est accordée, seules les séries mises en circulation par le CVB du USDA peuvent être exportées au Canada.

VIII. Trousses de diagnostic pour utilisation dans un programme zoosanitaire fédéral

L'obtention d'un Permis de fabrication de produits biologiques vétérinaires oud'un Permis d'importation de produits biologiques vétérinaires pour une trousse de diagnostic vétérinaire ne rend pas nécessairement ces produits admissibles à un programme zoosanitaire fédéral de l'ACIA. Il revient aux groupes responsables de l'administration du programme de diagnostic des maladies animales ou du programme de surveillance de l'ACIA d'en approuver l'utilisation dans ce programme. Il se peut que le fabricant soit tenu de fournir des données, des trousses et des échantillons de référence supplémentaires.

IX. Trousses de diagnostic fabriquées au Canada destinées exclusivement à l'exportation

Les fabricants canadiens peuvent décider d'homologuer une trousse de diagnostic destinée exclusivement à l'exportation. Comme il est indiqué dans les Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.1-1F : Lignes directrices pour la préparation des demandes d'homologation (d'enregistrement) de nouveaux produits vétérinaires biologiques fabriqués au Canada, les exigences générales relatives aux installations, au matériel, au personnel, à la production et à l'exécution de tests sont les mêmes pour les produits destinés exclusivement à l'exportation que celles pour les produits fabriqués pour être distribués au Canada. Toute exigence ou exception particulière sera déterminée au cas par cas. La demande d'homologation pour un produit destiné exclusivement à l'exportation doit comprendre le nom du pays importateur et toute exigence ou exception relative à l'approbation ou à la diffusion de la trousse de diagnostic dans ce pays. Il incombe au fabricant canadien de veiller au respect des exigences règlementaires de chaque pays importateur.

Annexe I : Préparation des groupes d'échantillons de référence

Durant l'élaboration d'une trousse de diagnostic in vitro, le CCPBV demande aux fabricants de réunir un groupe d'échantillons de référence pour utilisation dans l'exécution de l'épreuve de vérification de la puissance des séries (entre autres tests). Les renseignements sur l'identification, l'historique, les caractéristiques de chaque groupe d'échantillons de référence devraient être décrits en détail dans le protocole de production (PP) du produit ou dans un protocole spécial (PS) soumis au CCPBV. Les échantillons composant un groupe de référence ne font pas généralement partie de la trousse. L'ajout ou le retrait d'échantillons du groupe de référence doit être documenté et approuvé par le CCPBV, et nécessitera d'apporter des modifications au PP ou au PS. L'information sur les constituants du groupe de référence devant être fournie au CCPBV et les facteurs dont il faut tenir compte dans leur préparation sont les suivants :

A. Identification – Dans un PP ou un PS, les renseignements suivants sur les échantillons du groupe de référence soumis à l'analyse devraient être fournis : identification, type d'échantillon, source (région géographique, incluant le pays, la province ou l'état), état sanitaire de l'animal, méthode de diagnostic particulière (signes cliniques, lésions post-mortem, cultures, épreuves sérologiques), information sur les facteurs qui pourraient influer sur l'efficacité de l'épreuve de diagnostic (c.-à-d., vaccination), renseignements se rapportant précisément aux indications sur l'étiquette (c.-à-d., âge de l'animal, espèce, forme clinique de la maladie, titre de l'anticorps), date de prélèvement de l'échantillon, le stockage des échantillons et date de préparation de ces derniers pour le groupe de référence. Chaque échantillon du groupe de référence devrait être identifié au moyen d'un code unique et de la date de préparation.

B. Volume – Un volume suffisant d'échantillons de référence doit être disponible, et ce, pendant tout le temps nécessaire pour évaluer l'uniformité de la trousse d'une série à l'autre et jusqu'à la fin du test de stabilité. À la demande du CCPBV, les échantillons de référence doivent être disponibles pour l'exécution des épreuves.

C. Taille de l'échantillon – Le fabricant devrait prévoir un nombre suffisant d'échantillons appropriés pour détecter les fluctuations de la puissance (degré de réactivité) des divers constituants de la trousse. Idéalement, un groupe d'échantillons de référence comprend au moins vingt (20) échantillons.

D. Type – Un groupe d'échantillons de référence distinct doit être préparé pour l'évaluation de chacun des différents types d'échantillon (p. ex. sang et sérum) et espèce animale (p. ex. poulet et dindon) décrit dans les allégations sur l'étiquette.

E. Étendue des réactions – Le groupe de référence devrait être composé de différents échantillons dont les réactions sont « positive forte, « positive faible » et « négative ». Les échantillons « positifs » doivent constamment révéler une réaction supérieure à un seuil de diagnostic positif préétabli et couvrir toute l'étendue des réactions positives décrites par le fabricant dans la monographie du produit, y compris celles de certains échantillons « positifs faibles » représentatifs. Les échantillons « négatifs » doivent constamment révéler une réaction inférieure à un seuil de diagnostic négatif préétabli. Chaque échantillon devrait être vérifié avec la trousse à plusieurs reprises, et ce, par plus d'un analyste et à différentes dates, afin de déterminer les limites de l'étendue de la réactivité.

F. Spécificité – Les groupes de référence devraient inclure des échantillons produits à partir : a) d'animaux infectés expérimentalement et/ou de cultures positives et/ou d'animaux ayant donné des résultats positifs ou négatifs confirmés lors d'épreuves sérologiques; b) d'animaux infectés par les souches appropriées de l'agent pathogène infectieux selon les différentes régions géographiques; c) d'animaux infectés par des agents ou des antigènes analogues; d) d'animaux immunisés avec des produits d'utilisation courante.

G. Méthode d'entreposage du groupe d'échantillons de référence – Décrire la méthode utilisée pour entreposer les échantillons du groupe de référence (congélation, lyophilisation, etc.). Pour les échantillons congelés, préciser le nombre de fois qu'une aliquote d'échantillon peut être décongelées.

H. Ajout ou retrait d'un échantillon du groupe de référence – Définir les procédures d'épreuves utilisées pour ajouter ou supprimer des échantillons du groupe de référence.

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