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Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.32F : Lignes directrices sur la réduction des risques d'introduction de prions d'encéphalopathies spongiformes transmissibles et d'autres agents infectieux par des produits biologiques vétérinaires

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I. Introduction

La production de produits biologiques vétérinaires (PBV) requiert l'utilisation de nombreuses substances d'origine animale (SOA). Les SOA présentent un risque possible de transmission iatrogène de prions d'encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) et d'autres agents pathogènes aux animaux.

Les fabricants de PBV sont censés comprendre les risques associées à chaque SOA qu'ils utilisent. Lors du choix d'une nouvelle SOA, il faut tenir compte de ses sources animales, des analyses effectuées pour vérifier l'absence de contamination, des traitements appliqués pour réduire le risque de contamination par des agents pathogènes viables et de l'utilisation finale des PBV contenant la SOA. Les fabricants devraient définir une norme de qualité pour chacune des SOA en fonction de ces attributs ou de ces paramètres et vérifier que chaque lot entrant de SOA respecte la norme de qualité. Par exemple, une norme de qualité pour le sérum de veau fœtal pourrait inclure les critères suivants : il doit provenir des pays A ou B; il doit être mis à l'essai pour X, Y et Z; il doit être irradié à ## kilogray (kGy) avant son acceptation aux fins d'utilisation dans la production.

Les présentes lignes directrices ont pour but de décrire les renseignements qui doivent être fournis au Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) au sujet des SOA utilisées dans la production des produits biologiques vétérinaires homologués au Canada. Cela comprend les produits fabriqués au Canada pour un usage domestique et/ou pour l'exportation, ainsi que les produits fabriqués ailleurs importés ou autorisés à être utilisés au Canada. Les exigences sont en cours de mise à jour. Les fabricants auront jusqu'au 31 décembre 2021 pour se conformer à cette version des Lignes directrices 3.32.

Auparavant, le CCPBV exigeait que les fabricants identifient les fournisseurs de chaque SOA et fournissent la documentation préparée par chaque fournisseur à propos de sa SOA. Mais avec la présente révision, on demande surtout au fabricant de préciser sa norme de qualité pour chaque SOA. Cela donnera aux entreprises la liberté de s'approvisionner en SOA auprès d'un autre fournisseur, à condition que la norme de qualité continue d'être respectée. La présentation du Certificat d'analyse et du Certificat d'origine au CCPBV ne sera plus requise (à moins que l'évaluateur/l'évaluatrice ne le demande expressément).

II. Fondement juridique

Règlement sur la santé des animaux :

Article 120.3(1) Sous réserve du paragraphe (2), nul ne peut disséminer un produit vétérinaire biologique sans :

a) avoir présenté au ministre une demande de permis de dissémination, accompagnée de suffisamment de renseignements, notamment ceux visés à l'article 120.4, pour qu'il puisse déterminer si la dissémination proposée ne risque pas :

(i) d'entraîner l'introduction ou la propagation au Canada de vecteurs, de maladies ou de substances toxiques;

(ii) de causer des dommages à l'environnement ou à la santé humaine ou animale;

b) avoir obtenu le permis de dissémination, délivré conformément à l'article 160.

Article 120.4 (1)
La demande de permis visée à l'alinéa 120.3(1)a) est accompagnée notamment des renseignements suivants :

Article 120.4 (1)(g)
les mesures prévues pour réduire le risque pour l'environnement ou la santé humaine ou animale; et

Article 120.4 (1)(h)
tout autre renseignement sur le produit vétérinaire biologique qui est utile pour la détermination du risque pour l'environnement ou la santé humaine ou animale.

Article 122. (1)
Sous réserve du paragraphe (2), le demandeur d'un permis d'importation d'un produit vétérinaire biologique fournit, avec sa demande, les renseignements suivants :

Article 122. (1)(h)
tout renseignement que le ministre peut exiger afin d'évaluer, dans le cadre de l'évaluation de l'innocuité du produit vétérinaire biologique, si celui-ci, une fois dans l'environnement, risque d'entraîner la propagation au Canada de vecteurs, de maladies ou de substances toxiques nuisibles à la santé des personnes ou des animaux.

Article 126.
Sous réserve de l'article 127, le demandeur d'un permis de fabrication joint à sa demande les documents et renseignements visés au paragraphe 122(1).

Article 130.
Il est interdit de vendre un produit vétérinaire biologique ou un diluant à utiliser avec ce produit, qui n'ont pas été préparés, fabriqués, conservés, emballés, étiquetés ou mis à l'épreuve de la manière décrite dans les données générales du produit.

III. Renseignements exigés

Les renseignements et les documents décrits ci-dessous doivent être fournis au CCPBV pour tous les produits biologiques vétérinaires homologués au Canada, y compris les produits fabriqués au Canada pour un usage domestique et/ou pour l'exportation, ainsi que les produits fabriqués ailleurs importés ou autorisés à être utilisés au Canada.

III. A. Déclaration sur les SOA dans le protocole de production

La partie II du protocole de production (PP) de chaque produit doit comprendre une déclaration générale sur les SOA utilisées. Voici un exemple de texte approprié.

« Les substances d'origine animale utilisées dans la préparation de ce produit proviennent de pays classés comme des pays présentant un risque négligeable ou un risque maîtrisé à l'égard de l'encéphalopathie spongiforme bovine. Des mesures sont en place pour réduire au minimum le risque que les substances d'origine animale contaminent le produit final avec un agent causal de maladies animales infectieuses. Le protocole spécial noespace contient des précisions. »

Les fabricants devraient consulter le CCPBV au sujet de la pertinence d'un texte de remplacement. En général, les déclarations du PP exigées par le Center for Veterinary Biologics (CVB) de l'USDA sont acceptables.

III. B. Protocole spécial sur SOA

Les fabricants doivent préparer un protocole spécial (PS) pour décrire les principaux attributs de chacune de leurs SOA. Le PS doit couvrir toutes les SOA utilisées pendant la production, y compris la production de toute souche de travail et de stocks de cellules de travail (voir la partie III.D. ci-dessous sur les souches mères et les stocks de cellules mères).

Le PS sur les SOA n'est pas tenu de suivre la convention de formatage décrite dans les Lignes directrices des produits biologiques vétérinaires 3.7 : Lignes directrices pour la préparation des protocoles de production, protocoles spéciaux, et du sommaire des changements pour les produits biologiques vétérinaires. À la place, le PS sur les SOA devrait être préparé sous forme de tableur ou classeur Excel, ou l'équivalent, et soumis au CCPBV sous forme électronique et consultable. Le PS ne doit consister qu'en un tableau, ou une série de tableaux, avec l'identification du fabricant et des renseignements sur la version du document visibles à un endroit précis.

Le tableau ci-dessous illustre les renseignements exigés sur les SOA, qui sont : le SOA, l'espèce d'origine, le type de tissus, le pays d'origine, les traitements d'atténuation des risques, les analyses, et les espèces cibles. Il n'est pas obligatoire de suivre précisément le format du tableau donné en exemple.

Exemple d'un PS sur SOA

Protocole spécial no espace : Substances d'origine animale utilisées au cours de la production

Tableau 1 : Substances d'origine animale
SOA Espèce Note de tableau 1 Type de tissu Note de tableau 2 Pays d'origine des animaux sources Note de tableau 3 Traitments d'atténuation des risques Note de tableau 4 Analyses Note de tableau 5 Espèces animals cibles Note de tableau 6
Sérum de veau fœtal Bovins Sang Mexique Irradiation supérieure ou égale à ≥25kGy et filtration à 0,2µm Effets cytopathologiques, épreuve de l'hémagglutinination virus de la diarrhée virale bovin, réovirus, virus de la rage, virus de la fièvre catarrhale du mouton; virus syncytial respiratoire bovin, adénovirus bovin, parvovirus bovin Aviares, porcins et bovins
Trypsine porcine Porcs Pancréas Canada et États-Unis pH inférieur à 2 pendant le traitement pour une période supérieure ou égale à 12 hrs, filtration à
0,2µm et irradiation supérieure ou égale à 25kGy
Effects cytopathologiques, épreuve de l'hémagglutination, parvovirus porcin, Senecavirus A, stérilité Aviares, porcins, bovins, canins et félins
Trypsine porcine Porcs Pancréas Australie et Nouvelle-Zélande pH inférieur à 2 pendant le traitement pour une période supérieure ou égale à 12 hrs, filtration à
0,2µm et irradiation supérieure ou égale à 25kGy
Effects cytopathologiques, épreuve de l'hémagglutination, parvovirus porcin, Senecavirus A, stérilité Aviares, porcins, bovins, canins et félins
Milieu viande cuite Bovins Muscle squelettique Canada et États-Unis Utilisation uniquement en milieu étant autoclavé à une température supérieure ou égale à 121 °C pour une période supérieure ou égale à 20 minutes Aucune Bovins
Gélose LB Bovins Lait Australie et Nouvelle-Zélande Chauffage à une température supérieure ou égale à 100 °C pendant 30 secondes au cours du traitement Aucune Porcins
Gélose LB Porcs Pancréas Canada et États-Unis Chauffage à une température supérieure ou égale à 100 °C pendant 30 secondes au cours du traitement Aucune Porcins

Notes de tableau

Note de tableau 1

La colonne relative aux espèces devrait, de préférence, faciliter le filtrage en fonction de l'espèce, afin de permettre une détermination aisée des SOA possiblement affectées par l'évolution des circonstances propres aux cas de maladie dans les pays d'origine. En tant que tel, il peut être nécessaire de doubler les rangées pour lier un MAO à chaque espèce dont il est originaire.

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Note de tableau 2

Il faut s'assurer que le type de tissu qui correspond à chaque espèce est évident. Lorsque des tissus de ruminants sont utilisés, la préférence devrait être donnée à l'utilisation de SOA préparées exclusivement à partir de types de tissus reconnus comme présentant un risque faible ou nul de contenir des agents d'EST. L'utilisation de matières à risque spécifiées (MRS) à toute étape de la production de produits biologiques vétérinaires est inacceptable.

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Note de tableau 3

Les SOA de source bovine utilisées dans la production de PBV devraient provenir d'animaux dont leur pays d'origine est reconnus comme ayant un risque maîtrisé ou négligeable d'ESB selon le classement de l'Organisation mondiale de la santé animale (OIE). Le statut d'un pays par rapport à d'autres maladies animales importantes doit également être évalué avant de considérer le pays comme une source acceptable de SOA pour les produits biologiques vétérinaires. En plus d'évaluer les risques associés aux pays d'origine des animaux sources, les fabricants devraient tenir compte des risques associés au pays dans lequel une SOA est transformée.

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Note de tableau 4

Il faut inscrire tous les traitements qui réduisent le risque de la contamination du produit final avec un agent infectieux par les SOA. De tels traitements peuvent survenir pendant la fabrication des SOA (p. ex., le traitement prolongé à faible pH), dans les SOA finales elles-mêmes (p. ex., l'irradiation, la filtration, les traitements thermique) ou dans les milieux ou les solutions préparés à partir de la SOA (p. ex., il faut souligner si la SOA est utilisée uniquement dans des milieux stérilisés à la vapeur avant son utilisation). Il faut également mettre en évidence si la SOA est utilisée exclusivement dans la production d'antigènes qui subissent un traitement d'inactivation ultérieur du type susceptible d'inactiver également les agents pathogènes bactériens ou viraux contaminants.

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Note de tableau 5

Il faut inscrire les analyses effectuées sur chaque lot de SOA visant à vérifier l'absence de la contamination. Les analyses effectuées par le fournisseur de SOA et celles réalisées à la réception de ces dernières doivent être comprises.

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Note de tableau 6

Il faut indiquer l'espèce cible dans laquelle le produit final sera utilisé. Les risques associés aux SOA provenant de la même espèce que l'espèce cible sont plus élevés que ceux associés aux SOA provenant d'autres espèces. Cela est attribuable au fait que les agents infectieux qui pourraient contaminer les SOA sont plus susceptibles d'être du type capable d'infecter l'espèce cible.

Remarque : Bien que les fabricants ne soient pas tenus d'énumérer dans le tableau concernant les SOA chaque produit biologique vétérinaire dans lequel une SOA en particulier est utilisée, ils doivent être en mesure d'identifier rapidement et avec précision tous les produits dans lesquels une SOA précise est utilisée et de fournir ces renseignements à la demande du CCPBV.

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Les fabricants ne sont plus tenus d'identifier le fournisseur de chaque SOA ni de présenter des certificats de fournisseur à titre de données justificatives. Cela dit, dans certains cas, le CCPBV peut demander des documents justificatifs sur une SOA en particulier, comme le Certificat de convenance pour l'EST émis par la Direction européenne de la qualité du médicament (EDQM), l'énoncé de politique d'EST du fournisseur, le Certificat d'analyse ou le Certificat d'origine.

Les fabricants doivent vérifier que chaque lot de SOA entrant respecte les paramètres définis dans le tableau du PS sur les SOA présenté au CCPBV. Ils devraient également réévaluer en continu les risques associés à chacune des SOA en tenant compte de l'évolution des circonstances propres aux cas de maladie dans les pays d'origine.

i) Procédure de présentation d'un PS sur les SOA au CCPBV.

Les renseignements contenus dans le PS sur les SOA doivent être tenus à jour par les fabricants. Les fabricants canadiens doivent mettre à jour leur PS sur les SOA auprès du CCPBV avant d'utiliser une SOA qui ne correspond pas à l'un des ensembles de paramètres indiqués dans leur tableau du PS sur les SOA (voir la remarque ci-dessous concernant le délai de grâce pour l'ajout de SOA pour les produits nouvellement homologués). Les fabricants étrangers doivent procéder à un examen annuel du PS sur les SOA pour vérifier que les renseignements sont toujours exacts et présenter toute mise à jour nécessaire à apporter au PS sur les SOA à ce moment-là. Si aucune mise à jour n'est nécessaire, les fabricants doivent en aviser le CCPBV par l'envoi d'une lettre ou d'un courriel.

Remarque

Les demandes pour l'homologation d'un nouveau produit doivent comprendre une liste de chaque SOA utilisée dans la production du produit et une note qui indique si cette SOA est déjà répertoriée dans le PS sur les SOA que l'entreprise a présenté. Pour toute nouvelle SOA qui ne figure pas déjà dans le PS sur les SOA, tous les renseignements exigés pour le tableau du PS sur les SOA doivent être fournis dans la demande d'homologation. Il n'est pas nécessaire de mettre à jour le PS sur les SOA avant de présenter une nouvelle demande d'homologation. Une autre solution consiste à mettre à jour le PS sur les SOA au moment de l'homologation d'un nouveau produit ou lors du prochain examen annuel (c.-à-d. au plus tard un an après l'homologation).

Comme il a été mentionné précédemment, le PS sur les SOA doit être préparé sous forme de tableur Excel, de classeur Excel, ou l'équivalent, et soumis au CCPBV sous forme électronique et consultable.

Un onglet de tableur distinct (ou l'équivalent) dans le fichier devrait servir de page d'identification comportant les renseignements suivants :

Tous les champs de cette page doivent être remplis par le fabricant au moment de la présentation au CCPBV, à l'exception des champs « Classé par le CCPBV le » et « Évaluateur/Évaluatrice du CCPBV ». Ces deux derniers champs seront remplis par le CCPBV au moment de l'examen et du classement du PS sur les SOA, après quoi le CCPBV retournera seulement une copie estampillée de cette page d'identification pour aviser les entreprises du classement de la version identifiée du PS sur les SOA.

Exemple de page d'identification

Protocole spécial no 1 : Substances d'origine animale

Version : 1er janvier 2019

Veterinary Vaccine Company Inc.

Numéro du Permis d'établissement des PBV : 101

Ottawa, Ontario A1B 2C3

Présentation au CCPBV : 15 janvier 2019

Classé par CCPBV le : espace

Évaluateur/Évaluatrice du CCPBV : espace

III. C. Déclaration de conformité

La Déclaration de conformité (voir annexe I) est requise pour chaque produit. Elle confirme que le fabricant a examiné toutes les SOA utilisées dans la préparation du produit et a conclu que ces SOA présentaient un risque négligeable de transmission d'une maladie infectieuse aux animaux cibles par le produit final. La Déclaration de conformité doit être comprise dans la demande d'homologation d'un nouveau produit. Le CCPBV peut en outre demander aux entreprises de mettre à jour leurs déclarations de conformité de temps à autre. La Déclaration de conformité doit être signée par un agent désigné du fabricant.

III. D. SOA utilisées dans la production de souches mères et de stocks de cellules mères

En plus des SOA utilisées lors de la fabrication d'un produit, les fabricants et le CCPBV doivent évaluer les risques associés à toutes les SOA utilisées pour préparer les souches et les stocks de cellules servant de matière première pour la fabrication du produit. Par conséquent, les nouvelles demandes d'homologation d'un produit doivent comprendre des renseignements (détails sur la source, les méthodes d'identification, le séquençage génétique, le cas échéant, la préparation, le milieu, les tests d'agents étrangers, etc.) sur toutes les souches mères et les stocks de cellules mères. Ces informations ne doivent pas nécessairement être incluses dans le PS sur les SOA, mais doivent être conservées dans les fichiers du fabricant et du CCPBV dans le cadre de chaque fichier de produit. Si le fabricant souhaite créer et soumettre un tableau de référence pour les souches mères / cellules mères similaire à celui décrit dans le tableau 1 ci-dessus, le CCPBV acceptera la soumission, mais ce n'est pas actuellement une exigence.

Remarque

Souches mères et cellules mères établies avant 1986 – Si certains des renseignements exigés sur les SOA ne sont pas disponibles en ce qui concerne les souches mères et les cellules mères établies avant l'apparition du premier cas reconnu d'ESB au Royaume-Uni en novembre 1986, le fabricant doit évaluer les risques et l'importance des renseignements manquants par rapport au risque potentiel d'infection par des agents d'EST. Des facteurs tels que le pays d'origine, les espèces et le tissu d'origine, et les espèces auxquelles est destiné le produit final doivent être pris en compte dans l'évaluation des risques.

IV. Mesures de contrôle à l'installation de fabrication

Les fabricants doivent mettre en œuvre des programmes d'assurance de la qualité et des systèmes de traçabilité des matières appropriées pour les SOA utilisées sur place. Chaque lot de SOA entrant doit remplir les conditions requises avant son utilisation. Les fabricants devraient établir une norme de qualité pour chaque SOA (conforme aux renseignements fournis dans le PS sur les SOA) et fournir des preuves que les lots reçus ont été vérifiés pour s'assurer que la norme de qualité est respectée. Les certificats d'analyse et les documents connexes du fournisseur doivent être conservés. Les registres de production par lots doivent permettre de repérer quels lots de chaque SOA ont été utilisés dans leur fabrication. Si, par exemple, du sérum de bovin d'une norme de qualité différente est entreposé sur place pour le service de contrôle de la qualité, un système doit être en place pour s'assurer que cet inventaire de sérum de bovin ne peut pas être utilisé accidentellement pour la fabrication de PBV. Ces programmes d'assurance de la qualité et les systèmes de traçabilité des matières seront évalués lors des inspections des installations.

V. Facteurs à prendre en considération pour les produits biologiques vétérinaires in vitro

Les produits biologiques vétérinaires in vitro, tels que les trousses de diagnostic, présentent naturellement moins de risques, en fonction de leur utilisation finale. Néanmoins, les fabricants de produits in vitro doivent quand même satisfaire aux exigences relatives aux SOA énoncées dans les présentes lignes directrices, y compris le tableau du PS sur les SOA. Dans la colonne des traitements d'atténuation des risques, il faut souligner qu'on l'utilise comme un produit diagnostique in vitro.

Annexe I

Ci-dessous se trouve un exemple de texte de Déclaration de conformité. La Déclaration de conformité doit être imprimée sur le papier à en-tête de l'entreprise et signée par un agent désigné (p. ex., le chef des affaires réglementaires ou de l'assurance de la qualité) du fabricant.

Déclaration de conformité

Nom du fabricant : espace

Nom attribué au produit : espace

Nom commercial du produit : espace

Espèces cibles : espace

Numéro de dossier du produit du CCPBV (s'il y a lieu) : espace

Code de produit de l'USDA (s'il y a lieu) : espace

La présente déclaration confirme que le produit biologique vétérinaire susmentionné a été préparé et éprouvé conformément au Protocole de production et aux Protocoles spéciaux connexes présentés au Centre canadien des produits biologiques vétérinaires (CCPBV) de l'Agence canadienne d'inspection des aliments. Nous avons examiné toutes les substances d'origine animale (SOA) entrant dans la préparation de ce produit quant à leurs sources animales, y compris les espèces, le type de tissu utilisé et le pays d'origine, ainsi que les traitements d'inactivation d'agents pathogènes et les exigences en matière de tests de pureté. Le produit susmentionné ne contient aucune matière à risque spécifiée et toutes les SOA de source bovine proviennent de pays classés comme présentant un risque maîtrisé ou négligeable d'encéphalopathie spongiforme bovine. De plus, notre évaluation a conclu que les SOA utilisées dans la préparation du produit susmentionée présentent un risque négligeable de transmission d'une maladie infectieuse aux animaux cibles par le produit final. Le CCPBV sera avisé si des énoncés contenus dans la présente déclaration ne demeure pas véridique dans l'avenir.

Nom : espace Signature : espace

Titre : espace Date : espace

matière à risque spécifié

Satière à risque spécifié signifie le crâne, la cervelle, les ganglions trigéminés, les yeux, les amygdales, la moelle épinière et les ganglions de la racine dorsale des bovins âgés de trente mois ou plus, ainsi que de l'iléon distal des bovins de tous âges, à l'exclusion du matériel provenant d'un pays d'origine, ou d'une partie d'un pays d'origine, qui est désigné, en vertu de l'article 7 du Règlement sur la santé des animaux, comme posant un risque négligeable d'encéphalopathie spongiforme bovine.

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